Набор калибраторов для количественного определения D-димера (D-dimer) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в цитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems) — инструкция и характеристики
Открытые закупки, где изделие проходит ТЗ
Сейчас открытых закупок, где изделие полностью проходит ТЗ, нет; список обновляется каждый день.
Построчная сверка ТЗ с характеристиками этого изделия и все закупки под ваши товары — в кабинете, 7 дней бесплатно.
Попробовать бесплатно
Текст инструкции: технические характеристики
--- стр. 4 ---
гм 07683*56190V1.1
D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set
cobas*
2 Amiral J, Plassart V, Minard F. Measurement and clinical relevance of
D-dimer by ELISA. In: fibrinogen and its derivatives. Miiller-Berghaus
G, Scheefers-Berchel U, Selmayr E and Henschen A, eds. 285-290
experts Medica, Amsterdam 1986.
3 Occupational Safety and Health Standards: Bloodbome pathogens.
(29 CFR Part 1910.1030). Fed. Register.
4 Directive 2000/54/EC of the European Parliament and Council of
18 September 2000 on the protection of workers from risks related to
exposure to biological agents at work.
Точка в данной инструкции всегда используется для разделения
десятичных разрядов, чтобы отметить границу между целыми и
дробными частями десятичного числа, газдепители для ipynn разрядов
не используются.
Оля получения более подробной информации обратитесь к Руководству
пользователя соответствующего анализатора и Инструкциям ко всем
необходимым компонентам.
Символы
В дополнение к перечисленным в стандарте IS0 15223-1, Roche
Diagnostics применяет следующие символы и знаки (для США: см.
https://usdiagnostics.roche.com для определения используемых
символов):
iCOfITENTi
I SYSTEM!
I REAGENT I
I CALIBRATOR I
------->
Состав набора
Анализаторы/Приборы, для которых предназначен
данный набор реагентов
Реагент
Калибратор
Объем после восстановления или смешивания
Номер в системе международной торговли
Оополнений, уаалвний или изменения отображаются на иноикагоре иэиенений в полях.
02019, Roche Olagnoetlca
с с
Roche OlagnoBtlcs SmbH, Санохофер Штрассе 116,0.68305, Мангейм
www.rochexom <^Roche^
--- стр. 5 ---
ODinwr Otn. 2 Cilfertlor M
Приложение 1. Раздел предназначен специально для инструкции по применению на русском языке
Подтверждение метрологической прослеживаемости
калибровки, допустимый процент отклонения в пределах
5%.
Данные о pH:
Калибратор 1,2,3,4,5, 6: pH 6.8*7.2
Стабильность
Невскрытые калибраторы стабильны при 2*8 °С до
окончания указанного срока годности (стабилен
максимально 12 месяцев, лату производства на упаковке)
Комплект поставки
Набор кали^аторов для количественного определения
D-димера (D-dmer) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в цшратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal
Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems)
Состав:
1. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator I, флакон, 0,5 мл.
2. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 2, флакон, 0,5 мл.
3. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 3, флакон, 0,5 мл.
4. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 4, флакон, 0,5 мл.
5. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 5, флакон, 0,5 мл.
6. Калибратор D-Dimer Gen,2 Calilwator 6, флакон, 0,5 мл.
7. Этикетки со иггрих-кодами - 12 игг.
8. Инструкция по применению.
Упаковка
Первичная упаковка: флакон
Характеристики флакона с калибратором:
Материал изготовления: полипропилен (крышка),
полиэтилен (флакон)
Объем пустого флакона (максимальная вместимость): не
более 3,51 мл.
Вес: не более 80 г.
Габаритные размеры флакона (длина х ширина): 39,5±0,35
мм X 13,5±0,25 мм.
Толщина стенки: не менее 0,7 мм.
Метод забора: аспирация
Тип размещения на приборе: помещается в штатив для
калибраторов
Размеры крышек флаконов: (длина х ширина х высота):
Белая крышка (уровень I): 17,4 ±0,2 мм х 17,4 ± 0,2 мм х 12
± 0,2 мм
Желтая крышка (уровень 2): 17,4 ± 0,2 мм х 17,4 ± 0,2 мм х
12 ±0,2 мм
Зеленая крышка (уровень 3); 17,4 ± 0,2 мм х 17,4 ± 0,2 мм х
12 ± 0,2 мм
Синяя крышка (уровень 4): 17,4 ± 0,2 мм х 17,4 ± 0,2 мм х
12 ±0,2 мм
Красная крышка (уровень 5): 17,4 ± 0,2 мм х 17,4 ± 0,2 мм х
12 ± 0,2 мм
Фиолетовая крышка (уровень 6): 17,4 ± 0,2 мм х 17,4 ± 0,2
мм X 12 ± 0,2 мм
Вторичная упаковка: картонная коробка (размеры (высота х
длинах ширина): 70± 10%х 124± 10%х 90± 10% мм.
Все размерные допуски выполнены согласно ISO 2768-mk,
ISO 8015 и DIN 16901-150.
Упаковка изделий обеспечивает достаточную защиту от
механических, климатических воздействий при условии
соблюдения правил транспортировки. Изделие упаковано
герметично.
Маркировка
Этикетки и процесс м^кировки соответствуют серийным
стандартам EN ISO 18113, ISO 15223.
В соответствии с Директивами ЕС Roche Diagnostics
Символ Определение Символ Определение
Номер по
каталогу Производитель
роитшп Содержимое
набора iLOTj Номер лота
Внимание,
см.
инструкцию
по
применению
S
Срок годности
t
Температурн
ые
ограничения
Дата производства
Только для
диагностики ,
in vitro
IGTINK Глобальный номер
предмета торговли
С€
СЕ-
маркировка [ЖОШй] Калибратор
Знак
биологическ
ой опасности
Маркировка картонной упаковки
1 . Наименование
2. Номер по каталогу
3. Содержимое набора
4. Внимание, см. инструкцию по применению, ссылка
на инструкцию по применению
5. Логотип производителя
6. Температурные ограничения
7. Только для диагностики in vitro
8. СЕ-маркировка
9. Знак биологической опасности
10. Название и адрес производителя
11. Страна происхождения
12. QR-код
13. Номер лота
14. Срок годности
15. Дата производства
16. Глобальный номер предмета торшвли
Маркировка флакона калибратора
1 . Наименование
2. Номер по каталогу
3. Штрих-код
4. О б^м
5. Калибратор
6. Номер лота
7. Срок годности
8. Только для диагностики in vitro
9. Знак биологической опасности
10. Температурные ограничения
11. Логотип производителя
12. Обозначение уровня калибратора
--- стр. 6 ---
К».94в4|гам I
(HNfiwrGwt 2 CalRmlor S«(
Приложение 1. Раздел предназначен специально для инструкции по применению на русском языке
Маркировка этикетки с иггрих-кодом
1. Наименование
2. Каталожный номер
3. Логотип производителя
4. Знак биологической опасности
5. Номер лога
6. Штрих код
7. Обозначение уровня калибратора
Макет маркировки на русском языке
Набор ка. 1нбраторов для количественного
оиределення D-димера (D-dimer)
А
нммунотурбнднметрическнм методом с
латексным усилением в цнтратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t
(D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems)
Состав:
I. Калибратор D*DimerGen.2 Calibrator I, флакон, 0,5 мл.
2. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 2. флакон, 0,5 мл.
3. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 3, флакон, 0,5 мл.
4. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 4, флакон, 0,5 мл.
5. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 5, флакон, 0,5 мл.
6. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 6, флакон, 0,5 мл.
7. Этикетки со штрих-кодами - 12 шт.
8. Инструкция по применению
Регистрационное удостоверение №
Срок годности см. на упаковке
Температура хранения см. на упаковке
Номер лота см. на упаковке
Антитела к ВИЧ 1, 2 и вирусу гепатита С и HBsAg
отсутствуют
Производитель: «Roche Diagnostics GmbH» ("Рош
Диагностике ГмбХ”). Sandhofer Strasse 116, D- 6830S
Mannheim, Germany, Германии
Изделие предназначено только длв диагностики in vitro
Уполномоченный представитель производителя на
территории РФ: Общество с ограниченной ответственностью
«Рош Диагностика Рус» (ООО «Рош Диагностика Рус»), 107031,
Москва, Трубная площадь, д. 2 Тел; +7 495 229-69-99, факс: +7
495 229-62-64. E-mail: moscow.reception_dia@roche.com
Кат. номер 07683456190
На макет маркировки на русском языке дополнительно
нанесен символ:
А
Осторожно! Обратитесь к
инструкции по применению
Требования к маркировке групповой упаковки
(транспортной тары), установ. 1енные изготовителем
Товар с транспортной (групповой) маркировкой упаковки
используется только для перемещения изделия с
производственной площадки до собственного склада
производителя на территории страны изготовителя. То.
товар с транспортной маркировкой не поставляется на
территорию РФ. На транспортной маркировке указаны
сведения, имеющиеся на регулярной маркировке, в том
числе дата производства продукта фиксирована.
Условия транспортировки
Перед отправкой с завода продукт проходит контрольные
проверки. Международные символы на упаковке и
специальные инструкции по обращению указывают
транспортировщику, как следует обращаться с этим
продуктом. При получении продукта внимательно
осмотрите упаковку. При наличии любых следов
неправильного обращения или повреждения немедленно
обратитесь в отдел обслуживания клиентов компании
«Roche Diagnostics GmbH» ("Рош Диагностике ГмбХ") или
к региональному поставщику.
Транспорггировка осуществляется всеми видами транспорта
в крытых транспортных средствах в соответствии с
правилами перевозки грузов, действующими на каждом
виде транспорта. Температура при транспортировке 2-8‘’С.
Стерилизация
Изделие поставляется нестерильным. Не подлежит
повторному использованию и/или стерилизации
пользователем.
Требования к охране окружающей среды
Медицинское изделие при использовании, транспортировке
и хранении не оказывает негативного воздействия на
человека и окружающую среду при соблюдении условий
применения и мер предосторожности, указанных в
инструкции.
Утилизация
Во избежание возможного загрязнения окружающей среды
Набор калибраторов для количественного определения
D-димера (D-dimer) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в цнтратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cai
Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems) c
истекшим сроком годности, a также отходы,
использованных реагентов, должны утилизироваться в
соответствии с местными госуд^сгвенными и / или
больничными нормативными требованиями.
Правильное уничтожение и утилизация будет
поддерживать сохранение природных ресурсов и
содействовать защите здоровья человека и окружающей
среды.
Утилизация отходов упаковки.
Упаковка продукции «Roche Diagnostics GmbH» ("Рош
Диагностике ГмбХ") разработана с целью сведения к
минимуму загрязнения окружающей среды при сохранении
целостности продукта во время транспортировки и
хранения. Упаковочные отходы должны утилизироваться в
местных пунктах сбора упаковки, в специализированные
контейнеры, расположенные в муниципалитетах.
Утилизация изделия с истекшим сроком годности и
отходов, испадьзоваиных реагентов. ,
При утилизации и уничтожении изделий с истекшим
сроком годности, а также отходов, использованных
реагеигов, необходимо действовать в соответствии с
гигиеническими нормативами и следовать официальным
инструкциям по утилизации и уничтожению потенциально
инфекционного и химического материала, принятым на
территории Российской Федерации и в данном ЛПУ.
Ключевыми вопросами в стратегии управления отходами
является оптимизация тактик и подходов к конечным
продуктам, а также минимизация возможного загрязнения
окружающей среды.
Более подробную информацию можно получить у
производителя / уполномоченного представителя
производителя.
--- стр. 7 ---
••.«МВбГКИ I
4
(H N iM T 0«n. 2 Calfenlor Set
Приложение 1. Раздел предназначен специально для инструкции по применению на русском языке
Утилизация должна проводиться в соответствии с
местными нормами законодательства, а также в
соответствии с протоколами медицинского учреждения, тде
используются данные медицинские изделия.
Не утилизировать совместно с бытовыми отводами.
Гаракгийные обязательства
Производитель (компания «Roche Diagnostics GmbH»
С'Рош Диагностике ГмбХ")) гарантирует, что изделие
соответствует спецификациям, заявленным на этикетке.
Производитель несет ответственность за работу изделий
только в случае их правильного использования в
соответствии с инструкцией, а также соблюдения правил
хранения и транспортировки.
Изделия должны использоваться только до истечения срока
годности, который указан на упаковке.
НАСТОЯЩАЯ ОГРАНИЧЕННАЯ ГАРАНТИЯ
ЗАМЕНЯЕТ СОБОЙ ИНЫЕ ГАРАНТИИ, ОДНОЗНАЧНО
ВЫРАЖЕННЫЕ ИЛИ ПОДРАЗУМЕВАЕМЫЕ, ВКЛЮЧАЯ
ЛЮБУЮ ПОДРАЗУМЕВАЕМУЮ ГАРАНТИЮ
ПРИГОДНОСТИ ДЛЯ КОММЕРЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИЛИ ДЛЯ ЛЮБОЙ ИНОЙ ЦЕЛИ.
КОМПАНИЯ ROCHE DIAGNOSTICS GmbH НЕ НЕСЕТ
ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА СЛУЧАЙНЫЕ, НЕПРЯМЫЕ,
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИЛИ КОСВЕННЫЕ УБЫТКИ.
По вопросам, связанным с качеством изделий, а также с их
работой, нужно обращаться к Уполномоченному
представителю производителя на территории РФ:
Общество с ограниченной ответственностью «Рош
Диагностика Рус» (ООО «Рош Диагностика Рус»), 107031,
Москва, Трубная площадь, д.2, тел.: (495) 229*69-99, факс:
(495) 229.62-64
Претензии по качеству (рекламация)
Порядок предъявления рекламаций и ответов на них
регулируется гражданским правом. Рекламация может
предъявляться только по таким вопросам, которые не
являлись предметом приемки товара, произведенной в
соответствии с условиями договора.
По всем вопросам, связанным с обслуживанием изделия,
необходимо обратиться к Уполномоченному представителю
производителя.
В случае рекламации обращаться к производителю и / или
уполномоченному представителю производителя.
Производитель:
«Roche Diagnostics GmbH» ("Рош Диагностике ГмбХ")
Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, Germany
Тел.: +49 621 759 0; Факс: +49 621 759 2890
Уполномоченный представитель производителя:
Общество с ограниченной ответственностью «Рош
Диагностика Рус» (ООО «Рош Диагностика Рус»)
107031, Москва, Трубная площадь, д.2
Тел.: +7 495 229-69-99, факс: +7 495 229-62-64
^Примечание:
Анализатор гемостаза автоматический cobas t для
диагностики in vitro с принадлежностями, вариарп-ы
исполнения: cobas t 511 coagulation analyzer, cobas t 711
coagulation analyzer, производигства Рош Диагностике
ГмбХ Германия (Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer
Strasse, 116 D68305 Mannheim, Germany)
Используется совместно с:
— Реагенты в кассете для количественного
определения D-димера (D-dimer)
иммунотурбидиметрическим методом с латексным
усилением в цитратной плазме на анализаторах гемостаза
автометических cobas t (D-D12 / Tina-quant E)-Dimer Gen.2
cobas t systems) производигства Рош Диагностике ГмбХ
Германия (Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse, 116
D68305 Mannheim, Germany)
— Набор контрольных материалов для контроля
качества количественного определения D-димера (D-dimer)
иммунотурбидиметрическим методом с латексным
усилением в цитраггной плазме на автоматических
анализаторах гемостаза cobas t (D-D12 Con / D-Dimer Gen.2
Control I/II cobas t systems) производигства Рош
Диагностике ГмбХ Германия (Roche Diagnostics GmbH,
Sandhofer Strasse, 116 D68305 Mannheim, Germany)
2019-08, V 1.1 PywKHH
--- стр. 8 ---
1еревод с английского и немецкого языков на русский язык
Зеелер энд Др. Феллмет (Seder & Dr. Fellmeth)
Нотариальная контора
Нотариальная контора 'Зеелер энл Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellm ctli) № 7* 23*68161 М аш 1хайм
Удостовепспис копии
Настоящим сегодня подтверждается верность копии с представленного оригинала
документа.
г. Маннхайм. 19.02.2021
[Подпись]
Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм
[Гербовая печать: Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм]
Нотариалг.ная контора Зеелер чнл Др Феллмет (Seder & Dr rellm eth)*M ‘ 7, 23*68161 М аюгхайм * Идентификационный номер
плательщика НДС DE308834223
Тел +49621860862-0 • cDaKC +49 621 860 862-89 * K A N Z LH IrrjN O I A R IA T -QT.DE • W W W .N O TA R IA T-07.D E
--- стр. 16 ---
Акт устранения замечаний по уведомлению от 15.12.2020 № 10-74449/20
Номер
пункта
запроса
Содержание замечания
1.2.5 Специфичность назначения медицинского изделия частично
не соответствует его названию.
В назначении медицинского изделия указано, что
«калибровочный набор D- Dimer Gen. 2 Calibrator Set
используется для калибровки количественного определения D-
димера тестами Roche на указанных ана.зизаторах cobas t».
Однако, в названии изделия указано определение 2 продуктов
распада: D- димера и Х-олигомера. но при этом определение X-
олигомера в назначении - не указано. ___________________
Меры по устранению /
1редставляемые документы
Предоставлены обновленные документы: Выписка из технической
документации. Инструкция по применению. Сведения о нормативной
документации. Фотографические изображения. Заявление о
регистрации.
Предоставлено разъяснительное письмо от «Roche Diagnostics GmbH»
("Рош Диагностике ГмбХ") о продуктах распада фибрина.
1.2.6 Указанный в заявлении вид 218000 распространяется на
материал, используемый для установления референтных
значений для анализа, предназначенный для качественного
и/или количественного определения D-димера (D-dimer) в
клиническом образце.
На определение указанного в документации производителя X-
олигомера действие данного вида - не распространяется. ______
Предоставлено обновленное Заявление о регистрации.
1.3.3 Согласно наименованию медицинского изделия, заявленного
производителем и содержащимся в технической
документации, изделия (набор калибраторов для
количественного определения продуктов распада фибрина (D-
димер и Х-олигомер) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в нитратной плазме на автоматических
анализаторах гемостаза cobas t (D-D12 Cal Set/D-Dimer Gen.2
Calibrator Set cobas t systems), поданный на регистрацию набор
калибратров предназначен для калибровки количественного
определения 2 продуктов распада: D-димсра и X- олигомера,
но при этом документация производителя не содержит в себе
информацию функциональных свойствах и определении
второго аналита, указанного в названии: Х-олигомера ________
Предоставлены обновленные документы: Выписка из технической
документации. Инструкция по применению. Сведения о нормативной
документации. Фотографические изображения, Заявление о
регистрации.
Предоставлено разъяснительное письмо от «Roche Diagnostics GmbH»
("Рош Диагностике ГмбХ") о продуктах распада фибрина.
--- стр. 17 ---
максимально 12 месяцев.
Однако, на фотографических изображениях медицинского
изделия, согласно маркировке, между датой производства и
датой окончания срока годности составляет 10 месяцев.
Данное разночтение нуждается в корректировке пояснении.
1'ак же. формулировка «максимально 12 месяцев» является не
достаточно информативной. Необходимо указать срок
годности изделия, гарантированный производителем. ________
("Рош / | . И Ш ’Н О С 1^ ^ С 1 ^ v> i_>
изделий, о декларации минимального срока хранения продув
В соответствии с ГОСТ Р ИСО 23640-2015 «Изделия медицинские для
диагностики in vitro. Оценка стабильности реагентов для диагностики in
vitro» представлены сведения о максимальном сроке годности -
онред1еленного в режиме реального времени. Понятие гарантированного
срока годности не применимо для изделий in vitro
1.3.4 Согласно наименованию медицинского изделия, заявленного
производителем и содержащимся в технической
документации, изделия (набор калибраторов для
количественного определения продуктов распада фибрина (D-
димер и Х-олигомер) иммунотурбодиметрическим методом с
латексным усилением в нитратной плазме на автоматических
анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set/D-Dimer Gen. 2
Calibrator Set cobas t systems), поданный на регистрацию набор
калибратров предназначен для калибровки количественного
определения 2 продуктов распада: D-димера и Х-олигомера, но
при этом документация производителя не содержит в себе
информацию функциональных свойствах и определении
второго аналита, указанного в названии: Х-олигомера.
________
Предоставлены обновленные документы: Выписка из технической
документации. Инструкция по применению. Сведения о нормативной
документации. Фотографические изображения. Заявление о
регистрации.
Предоставлено разъяснительное письмо от «Roche Diagnostics GmbH»
("Рош Диагностике ГмбХ") о продуктах распада фибрина.
1.3.6
В документации указан срок годности изделия - максимально
12 месяцев. Однако, на фотографических изображениях
медицинского изделия, согласно маркировке, между латой
производства и датой окончания срока годности составляет 10
месяцев. Данное разночтение нуждается в корректировке
пояснении.
Так же. формулировка «максимально 12 месяцев» является не
достаточно информативной. Необходимо указать срок
годности изделия, гарантированный производителем._________
Технические испытания оценить в полной мере не
представляется возможным до устранения замечаний,
указанных в п.п. 1.2.5,1.2.6. 1.3.3Л.3.4 Запроса. _______________
Предоставлены разъяснительные письма от «Roche Diagnostics GmbH»
("Рош Диагностике ГмбХ") о процедуре определения срока годности
изделий, о декларации минимапьного срока хранения продукции
В соответствии с ГОСТ Р ИСО 23640-2015 «Изделия медицинские для
диагностики in vitro. Оценка стабильности реагентов для диагностики in
vitro» представлены сведения о максимальном сроке годности -
определенного в режиме реального времени. Понятие гарантированного
срока годности не применимо для изделий in vitro
Предоставлено информационное письмо от ООО «Центр контроля
качества БИОЛАЙФ»
Согласно предоставленным данным, проводились технические
испытания предоставленных образцов медицинского изделия
для подтверждения заявленного срока годности набора
согласно требованиям ГОСТ Р ИСО 23640-2015. . ___________
Предоставлено информационное письмо от ООО «Ценгр контроля
качества БИОЛАЙФ»
--- стр. 18 ---
.. ...... --------- »
месяцев. ^
Однако. на фотографических изображениях набора,
предоставленного на испытания, срок годности составляет И)
месяцев.
Протоколы испытаний, согласно которым срок годности
предоставленного на испытания набора превышает тот, что
указан на маркировке производителем - не предоставлены.
Необходимо предоставить протоколы испытаний, с указанием
методов испытаний, которым подвергали набор и их
результатов.
1.3.8 Оценить в полной мере не представляется возможным до
устранения замечаний, указанных вп.п. L2.5, 1.2.6, 1.3.3, 1.3.4,
1.3.6 Запроса.
Предоставлено информационное письмо от Федерального
государственного автономною учреждения здравоохранения Больница
Пущинского научного центра Российской академии наук
Предоставлены статьи;
- D-димер: Преданалитические, аналитические, постаналитические
переменные и клиническое применение
- D-димер и продукты расщепления фибриногена/фибрина
--- стр. 19 ---
^■ •Реппено печатью
^ листа ( 08)
S3
ё|
--- стр. 20 ---
Общество с ограниченной ответственностью
«Центр контроля качества Ь Н О П А И Ф »
115478, г. Москва, Каширское ш„ д.24, стр.2. Тел.; 8 (495) 781-20-42,8 (495) 781-20-43
Аттестат аккредитации № RA.RU.21UK01 от 22.07.2015 г
Исх.№|2?:^/21 oi^_4(>2\ г. В Федеральную службу по надзору
в сфере здравоохранения
109074, Москва, Славянская пл., д. 4,
стр.1
Информационное письмо
Настоящим информируем, что
В период с «2» декабря 2019 г. по «27» декабря 2019 г.; с «15» января 2020 г. по «10» февраля 2020 г.
по «28» февраля 2020 г.; сотрудниками ООО «Центр контроля качества БИОЛАЙФ» проведена оценка
результатов технических испытаний в форме проведения испытаний МИ:
Реагенты в кассете для количественного определения продуктов распада фибрина (В>димер и
Х-олигомер) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме
на анализаторах гемостаза автоматических cobas t (D-DI2 / Tina-quant D-Dimer Gen.2 cobas t
systems)
Набор калибраторов для количественного определения продуктов распада фибрина (D-димер и
Х-олигомер) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в цитратной плазме
на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Sel
cobas t systems)
Набор контрольных материалов для контроля качества количественного определения
продуктов распада фибрина (D-димер и Х-олигомер) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в цитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-
DI2 Con / D-Dimer Gen.2 Control I/II cobas t systems)
(акт оценки результатов технических испытаний № 135-12ТИ от 28.02.2020 г).
Указанные испытания проводились на основании заявления производителя в связи с планируемой
регистрацией медицинского изделия.
Рассмотрев уведомления РЗН от 11.12.2020 № Ю-73601/20, 15.12.2020 № 10-74449/20, 15.12.2020
№ 10-74450/20 о предоставлении необходимых материалов и сведений для проведения экспертизы
медицинского изделия, проанализировав представленные производителем МИ:
- пояснительное письмо о «Декларации минимального срока хранения (МСХ) продукции для
лабораторного мониторинга процессов коагуляции производства компании «Рош»»;
- пояснительное письмо о продукте распада Х-олигомер;
- обновленные Выписки из технической документации и Инструкции по применению медицинских
изделий;
сообщаем следующее.
1) В соответствии с пп. 7 п. 5 Требованиями к содержанию технической и эксплуатационной
документации производителя (изготовителя) медицинского изделия, утвержденными приказом
Минздрава России от 19.01.2017 № 11н (далее - Требования) техническая документация медицинского
--- стр. 21 ---
слия для диагностики in vitro, помимо информации, указанной в п. 4 Требований, должна
одержать данные по стабильности медицинского изделия, подтверждающие заявленные срок
/Годности, стабильность при применении и стабильность при транспортировке.
Согласно пп. 6 п. 7 Требований эксплуатационная документация медицинского изделия для
диагностики in vitro помимо информации, указанной в пункте 6 Требований, должна содержать
информацию о характеристиках стабильности медицинского изделия (например, условия хранения,
срок годности после вскрытия первичной упаковки).
Производителем медицинского изделия подтвержден макисмальный срок годности в соответсвии с
ГОСТ Р ИСО 23640-2015 «Изделия медицинские для диагностики in vitro. Оценка стабильности
реагентов для диагностики in vitro». Методика проведения исследования срока годности в ходе тех.
испытаний на территории РФ, основывалась на анализе и оценке полноты и достоверности,
представленных данных в технической и эксплуатационной документации, соответствии методике
исследования стабильности в режиме реального времени в условиях производства согласно ГОСТ Р
ИСО 23640-2015. По результатам проведенных испытаний, заявленные данные по сроку годности
подтверждены. Проанализировав письмо производителя о «Декларации минимального срока хранения
(МСХ) продукции для лабораторного мониторинга процессов коагуляции производства компании
«Рош»», техническую и эксплуатационную документацию было установлено:
- производитель гарантирует, что изделию не будет присвоен срок годности выше максимального,
который установлен в документации производителя;
- пользователь легко может установить срок годности конкретного лота, исходя из дат
производства и даты окончания срока годности на маркировке;
- процедура присвоения даты производства подробно описана в документации производителя, и не
противоречит текущему нормативно-правовому регулированию, а также подтвержденным данным
по проверке стабильности в режиме реального времени в условиях производства.
2) Выводы о соответствии ГОСТ Р 51088-2013 по результатам испытаний в Акте, Программе и
протоколе технических испытаний читать в редакции - соответсвует требованиям ГОСТ Р 51088-
2013 (кроме п.6.2.2)
3) Наименование изделий читать в следующей редакции:
«Реагенты в кассете для количественного определения D-димера (D-dimer)
иммунотурбиднметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на
анализаторах гемостаза автоматических cobas t (D-DI2 / Tina-quant D-Dimer Gen.2 cobas t
systems)»;
«Набор калибраторов для количественного определения D-димера (D-dimer)
иммунотурбиднметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems)»;
• «Набор контрольных материалов для контроля качества количественного определения
D-димера (D-dimer) иммунотурбиднметрическим методом с латексным усилением в
нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-D12 Con / D-Dimcr
Gen.2 Control I/ll cobas t systems)».
4) Назначение для изделия «Реагенты в кассете для количественного определения D-димера
(D-dimer) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в цитратной плазме на
анализаторах гемостаза автоматических cobas t (D-DI2 / Tina-quant D-Dimer Gen.2 cobas t systems)»
читать в следующей редакции:
- Анализ in vitro предназначен для количественного иммунологического определения продуктов
распада фибрина (D-димер и Х-олигомеры) в цитратной плазме крови человека на анализаторах
cobas t.
Нормальный результат D-димера (< 0.5 мкг ФЭЕ^^^мл) помогает исключить тромбоз глубоких вен
(ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) при их невысокой клинической вероятности,
а) Фибриноген-эквивалентные единицы.
--- стр. 22 ---
Специфичность назначения:
Анализ in vitro предназначен для количественного иммунологического определения D-димера
(D-dimer) в цитратной плазме крови человека на анализаторах cobas t.
Нормальный результат D-димера (< 0.5 мкг ФЭЕа)/мл) помогает исключить тромбоз глубоких вен
(ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) при их невысокой клинической вероятности,
а) Фибриноген-эквивалентные единицы.
Данные изменения не влекут за собой каких-либо изменений свойств и характеристик, влияющих
на качество, эффективность и безопасность вышеуказанного медицинского изделия.
Функциональность, процесс эксплуатации и характеристики вышеуказанного медицинского
изделия остается неизменным.
В результате комиссией принято решение, что представленные данные не противоречат результатам
раннее проведенных испытаний.
Результаты и выводы технических испытаний остаются неизменными.
--- стр. 23 ---
--- стр. 25 ---
КОНФИДЕНЦИАЛЬНО. ИНФОРМАЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ ЦЕЛЕЙ РЕГИСТРАЦИИ
ВЫПИСКА Ш Ч ТЕХ Ш ЧЕСКО Й ДОКУМЕНТАЦИИ
(TECHNICAL DOCUMENTATION)
-НА-МЕДИЦИНСКОЕ-ИЗДЕЛИЕ-
f 1
Набор калибраторов для количественного определения D-димера (D-dimer)
иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator
Set cobas t systems)
производства Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, Germany
РАЗРАБОТЧИК:
Roche Diagnostics GmbH, ”Рош Диагностике ГмбХ", Германия.
Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, Germany
n
Approved by
Roche Diagnostics GmbH
Date: 18 February 2021
M b —
fЛ п Л гй й W i» h A if Andrea Weber
Manager Global Regulatory Affairs
Stamp
M n b h b J S m
2021
Roohe Diagnostics GmbH; Sandhofer Strasse 116; D-0B3O5 Mannheim: Telefon +49-621-7S9-0; Telefax +49-621-759-2890
SItz der Gesellschaft; Mannheim - Registergerloht: AG Mannheim HRB 3962 - GescheftsfUhrung; Claus Haberda; Andreas Schmitz -
Aufslohteratsvorsltzender: Dr. Thomas Sohlnecker
--- стр. 26 ---
V1.1
Содержание
Содержание.................................................................................................................... 2
Глава 1. Описание...........................................................................................................4
1.1 Общая информ ация..............................................................................................4
1.2 Производитель и нотифицированный орган..........................................................6
1.3 Назначение...........................................................................................................6
1.4 Теоретическое обоснование. Принцип действия....................................................6
1.5 Состав (информация о компонентах). Рабочие растворы ........................................6
1.6 Комплект поставки...............................................................................................7
Глава 2. М еры предосторожности и предупреждения......................................................8
Глава 3. Использование по назначению............................................................................8
3.1 Необходимые материалы (не входят в комплект поставки)....................................8
3.2 Приготовление рабочего раствора реагента...........................................................8
3.3 Анализ................................................................................................................. 9
3.4 Значения калибратора. Технические характеристики.............................................9
Глава 4. Условия и сроки хранения................................................................................15
Глава 5. Данные по стабильности..................................................................................15
5.1 Стабильность в неоткрытом виде при 2-8° С ..........................................................15
5.2 Стабильность в условиях имитации транспортирования. Стабильность реагента после
вскрытия и на борту анализатора................................................................................ 17
Глава 6. Физико-химические свойства............................................................................38
Глава 7. Упаковка..........................................................................................................41
Глава 8. Отчет об управлении рисками...........................................................................42
Глава 9. Перечень применяемых стандартов..................................................................42
Глава 10. М аркировка................................................................................................... 43
10.1 М аркировка картонной упаковки........................................................................44
10.2 М аркировка флакона калибратора D -D I2 Cal Set D -Dim er Gen.2...........................45
10.3 М аркировка этикетки с ш трих-кодом..................................................................46
10.4 М акет маркировки на русском язы ке..................................................................47
10.9 Требования к маркировке групповой упаковки (транспортной тары), установленные
изготовителем............................................................................................................47
Глава 11. Условия транспортировки..............................................................................48
Глава 12. Стерилизация.................................................................................................48
Глава 13. Требования к охране окружающей среды........................................................48
Глава 14. Утилизация.................................................................................................... 48
Глава 15. Гарантийные обязательства............................................................................49
Глава 16. Претензии по качеству (рекламация)...............................................................49
Глава 17. Процесс производства....................................................................................50
Глава 18. Литература.................................................................................................... 51
Приложение 1. Сведения о безопасности материалов биологического происхождения...52
Приложение 2. Паспорт безопасности............................................................................53
Приложение 3. О тчет об управлении рискам и................................................................54
Приложение 4. Сведения о мастер-калибраторе.............................................................. 55
--- стр. 27 ---
Заявление о правах на интеллектуальную собственность
V1.1
«Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ") обладает правами на интеллектуальную
собственность в отношении настоящ его изделия и данного файла. Вы писка из технической
документации содерисит сводную информацию регламентирующ ую конструкцию изделия,
технические требования, а таюке данные для его разработки, производства, применения,
эксплуатации, технического обслуживания, утилизации и уничтожения. Данный документ может
содержать ссылки на информацию, защ ищ енную авторскими правами или патентами, и не
предоставляет никакой лицензии в соответствии с патентными правами компании «Roche
^Diagnostics &шЬН>г("РощД1;иагцоютиксгГмбХ") или71ругихгпражюб71адате7гещ
Компания «Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ") намерена сохранять
конфиденциальность содержания настоящего файла. Разглашение информации, содержащейся в
настоящем документе, каким бы то ни было способом без письменного разрешения компании
«Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ") категорически запрещается.
Публикация, внесение поправок, воспроизведение, распространение, передача в аренду,
адаптация, перевод настоящ его файла каким бы то ни было образом без письменного разрешения
компании «Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ") категорически запрещается.
--- стр. 32 ---
V1.1
6. Калибратор D-Dim er Gen.2 Calibrator 6, флакон, 0,5 мл.
7. Этикетки со штрих-кодами - 12 шт.
8. Инструкция по применению.
Глава 2. Меры предосторожности и предупреждения
Только для in vitro диагностики.
Соблюдайте обычные меры предосторожности, необходимые при работе со всеми лабораторными
реагентами.
Утилизация всех отходов должна осущ ествляться в соответствии с местными правилами.
Паспор'Гбезбпаснбсти предоставляется профессиональному пользователю по запросу.
Все материалы человеческого происхождения должны рассматриваться как потенциально
инфицированные. Все материалы, полученные из крови человека, изготовлены исключительно из
крови доноров, тестированных в индивидуальном порядке, у которых не были обнаружены
поверхностный антиген вируса гепатита В (H BsA g), антитела к вирусу гепатита С и ВИ Ч .
М етодики проводимых исследований были одобрены Управлением С Ш А по контролю за
пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FD A ) или уточнены в соответствии с
Директивой Е С 98/79/ЕС, Приложение II, Список А .
Однако, так как ни один метод тестирования не позволяет полностью исклю чить потенциальный
риск инфицирования, с материалом следует обращаться так же осторожно, как и с взятым у
пациента образцом. В случае контакта с источником возможного инфицирования необходимо
следовать директивам ответственных органов здравоохранения.[3,4]
Следует избегать образования пены для любых типов реагентов и проб (образцы, калибраторы и
контроли).
Глава 3. Использование по назначению
3.1 Необходимые материалы (не входят в комплект поставки)
• Общее лабораторное оборудование
■ Анализатор гемостаза автоматический cobas t.
При необходимости в дополнительных материалах, смотрите Р}чсоводство пользователя.
3.2 Приготовление рабочего раствора реагента
Калибратор во флаконах готов к применению. Перед применением осторожно перемешать.
Избегайте образования пены.
Перенесите содержимое оригинального флакона калибратора в микропробирки, которые
вставляются в держатель для пробирки перед тем, как поместить в анализатор.
Прилагающ иеся этикетки со ш трих-кодами предназначены исключительно для автоматического
распознавания калибратора системами cobas t. Прикрепите этикетки со ш трих-кодом к
пробиркам с микропробирками, содержащими материал калибратора, и поместите пробирки в
специальный ш татив для анализатора.
Убедитесь, что микропробирки установлены в правильно промаркированные пробирки со
штрих-кодом.
Убедитесь, что этикетки ш трих-кодов на пробирках заменяются при смене партий.
Не комбинируйте уровни калибратора из различных партий калибраторов.
--- стр. 33 ---
V1.1
3.3 Анализ
Используйте этот калибратор в соответствии с требованиями, оговоренными в соответствую щ их
Инструкциях по применению реагентов.
Примечание: на анализаторах cobas t калибратор 1 является нулевым, а калибратор 6 - самым
высоким калибратором D -димера.
3.4 Значения калибратора. Технические характеристики
Значения калибратора были определены и оценены в соответствии с внутренним протоколом.
Информация о прослеживаемости измерений данного теста приводится в соответствую щ ей
методической инструкции системного реагента.
Подтверждение метрологической прослеживаемости калибровки, допустимый процент
отклонения в пределах 5%.
Прослеживаемость и неопределенность
1. Общие положения
М етрологическая прослеживаемость значений, присваиваемых калибраторам и контрольным
материалам, является важным требованием, обусловленным необходимостью стандартизации.
Калибровка должна прослеживаться, по возможности, до имеющихся референсных процедур
измерения и/или имеющ ихся референсных материалов более высокого порядка. Процедуры,
выполнение которых обязательно, перечислены в двух стандартах:
E N ISO 17511: Диагностические медицинские приборы in vitro - Измерение величин в
биологических образцах - М етрологическая прослеживаемость значений, присвоенных
калибраторам и контрольным материалам и
E N ISO 18153: Диагностические медицинские изделия in vitro - Измерение величин в
пробах биологического происхождения - М етрологическая прослеживаемость значений
каталитической концентрации ферментов, назначенных калибраторам и контрольным
материалам (ISO /D IS 18 153: 2000).
2. Резюме
Roche D -Dim er Gen. 2 Calibrator Set, Кат. № 07683456190, прослеживается до метода Asserachrom
D-Dim er. В качестве основы для всех присвоений значений установлена Референсная панель
пулов человеческой плазмы (прил. 1).
3. Метод
Для определения приписываемых значений для Референсной панели пулов человеческой плазмы
используется референсный метод. Эта референсная панель используется для присвоения
значений коммерческих калибраторов (прил. 2).
3.1 Функциональные требования для калибраторов:
■ Восстановление референсного материала
--- стр. 34 ---
■ Первичная стандартизация мастер-калибратора
Присвоение значений коммерческого калибратора
^ R o c h e ^
V1.1
Номер партии
D -D I2 Cal Set
331492
Уровень 1: 0,00 мкг/мл
Уровень 2: 0,631 мкг/мл
Уровень 3: 1,20 мкг/мл
Уровень 4: 2,20 мкг/мл
Уровень 5: 4,33 мкг/мл
Уровень 6: 8,39 мкг/мл
4. Общая погрешность:
Неопределенность рассчитывается по коэффициенту вариаций (C V ) репрезентативного
калибратора не менее чем в 5 сериях.
и = общая погрешность
т с = мастер-калибратор
ГС = рутинный калибратор
C V = коэффициент вариаций
C V X 2 = . единичная погреш ность
С = концентрация анализируемого вещества
и = (Н ш с ^ X с + U rc ^ X
Общая погреш ность, см. приложение 4.
--- стр. 38 ---
ПРОСЛЕЖИВАЕМОСТЬ и НЕОПРЕДЕЛЕННОСТЬ
D-Dim er Gen. 2 Calibrator Set-co b as t 511/t 711
Кат. № 07 683 456 190
Roche Diagnostics Gm bH
Vl.O
Рутинный
метод
систем
cobas t
511/711
System
Рефереисиый
метод
Референтный
материал
Процедура выбранного
измерения
Приписанное
значение
Неопределенность' Ед.
измерения
D-D12 Asserachrom Пул Рош реагент, Cal 1 0.000 0.000 мкг
Tina-quant D-Dimer человеческой иммугурбодиметрический Cal 2 0.720 0.183 ФЭЕ^/мл
D-Dimer плазмы анализ с латексным Cal3 1.33 0.179
Gen.2 усилением (оптическое Cal 4 2.27 0.392
обнарукение) Cal 5 4.40 1.05
Cal 6 8.80 2.43
' Неопределенность (расширенная неопределенность, k=2) была вычислена в соответствии с «Руководством по указанию
неопределенности в изменениях» (GUM: 1993). Для определения единичных стандартных неопределенностей предполагается
нормальное распределение результатов измерений, степень достоверности расширенной неопределенности составляет около
95% с коэффициентов покрытия к=2 (аналог 2-ой стандартной неопределенности).
^ ФЭЕ = Фибриноген-эквивалентные единицы
--- стр. 39 ---
V1.0
Глава 4. Условия и сроки хранения.
Хранить при 2-8 °С.
Хранить флаконы в вертикальном положении.
Невскрытые калибраторы стабильны до окончания указанного срока годности (стабилен
Стабильность после открытия:
на борту анализатора cobas t2 часа
при 2-8 °С 12 недель
при 15-25 °С 3 дня
при < -70 °С 28 дней
Стабильность на борту анализатора была испытана сразу после открытия и в сочетании с
условиями хранения в холодильнике или при комнатной температуре.
D -D I2 Cal Set может быть заморожен и разморожен один раз.
Замораживание должно выполняться быстро в оригинальных флаконах с закрытой крышкой.
Размораживание должно выполняться при температуре 37 °С на водяной бане в течение не более
10 минут.
После размораживания калибраторы могут использоваться в течение одного часа.
Глава 5. Данные по стабильности
5.1 Стабильность в неоткрытом виде при 2-8° С
Цель
Целью испытаний стабильности в реальном времени
долговременного хранения при температуре 2-8 °С.
является оценка возможности
Методика проведения испытаний/ Критерий приемлимости
Испытание стабильности в реальном времени (хранение при температуре 2-8 °С ) проводится в
соответствии с действуйщим стандартом технологических процессов. Функциональность серии
лота испытывается сразу после производства, в середине между сроком годности и окончанием
срока хранения.
Срок годности определен испытаниями на трех сериях калибратора D -D I2 Cal Set: 131458-02,
171293-01, 611902-01.
М етодика испытания на стабильность - функциональное тестирование.
Критерий приемлимости для исследования стабильности:
Образец Спецификация
D -D I2 Cal Set - Level 2 90-110 % от контрольного значения
D -D I2 Cal Set - Level 3 90-110 % от контрольного значения
D -D I2 Cal Set - Level 4 90-110 % от контрольного значения
D -D I2 Cal Set - Level 5 90-110 % от контрольного значения
D -D I2 Cal Set - Level 6 90-110 % от контрольного значения
Результаты:
Основа исследования:
Функциональное исследование:
--- стр. 40 ---
V1.0
Восстановление D-Dim er Gen.2 в D-Dim er Gen.2 Calibrator Level 2-6, калибровка при помощи D-
Dim er Gen.2 Calibrator.
Процедура:
В соответствии с методикой проведения испытаний.
Материал/Номер по каталогу
07683456 190 Отчет О стабильности лот № 131458-02
Для параметра D-Dimer Gen.2 Цель: Восстановление на анализаторах cobas t
Анализатор cobas t
711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas 1711
0 недель (Контроль
качества при
выпуске)
После 5
месяцев
После 9
месяцев
После 13
месяцев
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 2
(критерий 90-110 %) 103 % 97% 98% 94%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 3
(критерий 90-110 %) 100% 99% 100 % 97%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 4
(критерий 90-110 %) 101 % 100% 98 % 97%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 5
(критерий 90-110 %) 100% 100% 99% 100 %
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 6
(критерий 90-110 %) 100% 100 % 100 % 100%
Материал/Номер по каталогу
07683456 190 Отчет О стабильности лот № 171293-01
Для параметра D-Dimer Gen.2 Цель: Восстановление на анализаторах cobas t
Анализатор cobas t
711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas t 711
0 недель (Контроль
качества при
выпуске)
После 5
месяцев
После 9
месяцев
После 17
месяцев
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 2
(критерий 90-110 %) 99% 98% 102 % 103%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 3
(критерий 90-110 %) 99% 100 % 101 % 103%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 4
(критерий 90-110 %) 99% 100% 101 % 103%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 5
(критерий 90-110 %) 100% 99% 101 % 102%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 6
(критерий 90-110 %) 100% 100 % 99% 101%
'^н.п. - не применимо
Материал/Номер по каталогу
07683456 190 Отчет О стабильности лот № 611902-01
Для параметра D-Dimer Gen.2 Цель: Восстановление на анализаторах cobas t
--- стр. 41 ---
V1.0
Анализатор cobas t
711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas t 711
Анализатор
cobas t 711
0 недель (Контроль
качества при
выпуске)
После 11
месяцев
После 13
месяцев
После 16
месяцев
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 2
(критерий 90-110 %) 101 % 98% 98 % 99%
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 3
(критерий 90-110 %) 102 % 99% 99 % 100 %
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 4
(критерий 90-110 %) 101 % 101 % 100 % 100 %
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 5
(критерий 90-110 %) 100% 101 % 101 % 100 %
D-Dimer Gen.2 Calibrator Level 6
(критерий 90-110 %) 100% 100 % 100% 99%
Примечание:
Tina-quant D-Dim er Gen.2 (D -D I2) Номер по каталогу О 7429410-190
Заключение
Набор калибраторов для количественного определения D -димера (D-dim er)
иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в цитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D -D I2 Cal Set / D-D im er Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems) стабилен максимально 12 месяцев при температуре хранения 2-8°С.
5.2 Стабильность в условиях имитации транспортирования. Стабильность
реагента после вскрытия и на борту анализатора.
Цель Подтвердить заявленные данные по стабильности после вскрытия на борту (2
часа), при 2-8 °С (12 недель), при при 15-25 °С (3 дня), при < -70 °С (28 дней) и
в условиях транспортировки (5 дней при температуре 35°С)______________
Протокол Транспортная стабильность/стабильность на борту определяются совместным
испытанием.
Испытание стабильности на борту и при транспортировании проводится в
соответствии с действующей стандартной операционной процедурой. Ф ункции
лота проверяются в нескольких временных точках: первая точка тестирования
- после нахождения реагента под стрессом в течение 5 дней при температуре
35°С (начальный момент времени хранения на борту), вторая точка
тестирования - по истечение 50% срока хранения при температуре 2-8 °С, при
температуре 15-25 °С или заморозки-разморозки, третья точка тестирования -
по истечение срока хранения при температуре 2-8 °С , при температуре 15-25 °С
или заморозки-разморозки, четвертая точка тестирования — по истечении
некоторого времени после истечения срока хранения при температуре 2-8 °С,
при температуре 15-25 °С или заморозки-разморозки, пятая точка тестирования
- по истечение 50% срока хранения после вскрытия на борту анализатора,,
шестая точка тестирования - по истечение срока хранения после вскрытия на
борту анализатора, седьмая точка тестирования - по истечении некоторого
времени после истечения срока хранения после вскрытия на борту анализатора.
Стабильность при имитации транспортировки:
л. у» ж JIW ж X л. ^ М. ж ж л. л. ХЛДТДЖЖ *. ж ж Д Х У»Х а W а а W ^ л. л. л ^ Л ы * М.Л.Л л 9
--- стр. 43 ---
Контроль
Кат.номер 07683456 190
Номер лота М Р (611902) 1.33 04/2016
Р2 (605072) 1.33 11/2015
Р З (609294) 1.34 02/2016
Р 4 (618794) 1.31 09/2016
Производитель Roche
Наименование Calibrator 4
калибратора
Кат.номер 07683456 190
Номер лота М Р (611902) 2.27 04/2016
Р2 (605072) 2.28 11/2015
РЗ (609294) 2.28 02/2016
Р4 (618794) 2.27 09/2016
Производитель Roche
Наименование Calibrator 5
калибратора
Кат.номер 07683456 190
Номер лота М Р (611902) 4.40 04/2016
Р2 (605072) 4.42 11/2015
РЗ (609294) 4.42 02/2016
Р4 (618794) 4.36 09/2016
Производитель Roche
Наименование Calibrator 6
калибратора
Кат.номер 07683456 190
Номер лота М Р (611902) 8.80 04/2016
Р2 (605072) 8.79 11/2015
РЗ (609294) 8.83 02/2016
Р4 (618794) 8.74 09/2016
Производитель Roche
Наименование D-Dim er Gen.2 Целевое значение Срок
контрольного Control I (м кг Ф ЭЕ/м л) годности
материала
Мат.номер 07571933 190
Номер лота M P (611903) 0.864 (0.735 - 0.994) 04/2016
Производитель Roche
Наименование D-Dim er Gen.2
контрольного Control II
материала
Мат.номер 07571933 190
Номер лота M P (611903) 3.73 (3.36-4.10) 04/2016
Производитель Roche
V1.0
--- стр. 44 ---
V1.0
Качественные
характеристики
Цель/
требование
Актуальные данные Выполнение
требований
Стабильность Контрольные
материалы
должны быть
восстановлены в
пределах
указанного
диапазона
целевых
значений
Восстановление в пределах
диапазона целевых значений
да
Транспортный
стресс
Относительное
изменение по
сравнению с
новым
калибратором <
± 10%
Cal F1: значения
< предела
холостой пробы
(Lo B )
Восстановление [% ] калибратора
после транспортного стресса (120
часов при температуре 35°С) по
сравнению с новым калибратором
> 1 2 0 часов при
температуре
35°С
М Р Р2 РЗ М Р Р2 РЗ
Калибратор 1 < предела
холостой
пробы
(Lo B )
< предела
холостой
пробы
(Lo B )
< предела
холостой
пробы
(Lo B )
да да да
Калибратор 2 98.7% 102.8% 96.7% да да да
Калибратор 3 99.2% 100.8% 98.4% да да да
Калибратор 4 98.2% 100.9% 99.6% да да да
Калибратор 5 99.1% 100.9% 100.7% да да да
Калибратор 6 98.6% 100.6% 100.6% да да да
Стабильность
на борту
анализатора
Относительное
изменение по
сравнению с
калибратором
после
транспортного
стресса < ± 10 %
Cal F1 : значения
< предела
холостой пробы
(Lo B )
Восстановление [% ] калибратора на
борту анализатора (3 часа) по
сравнению с калибратором после
транспортного стресса
> 2 часов на
борту
анализатора
М Р Р2 РЗ М Р Р2 РЗ
Калибратор 1 < предела < предела < предела да да да
--- стр. 45 ---
V1.0
холостой
пробы
(LoB )
холостой
пробы
(Lo B )
холостой
пробы
(Lo B )
Калибратор 2 101.8% 101.9% 105.9% да да да
Калибратор 3 103.2% 101.6% 104.8% да да да
Калибратор 4 102.8% 102.7% 102.7% да да да
Калибратор 5 101.8% 104.3% 102.7% да да да
Калибратор 6 101.3% 101.7% 102.5% да да да
Стабильность
при температуре
15-25°С
Относительное
изменение по
сравнению с
калибратором
после
транспортного
стресса < ± 10 %
Cal F1 : значения
< предела
холостой пробы
(Lo B )
Восстановление [% ] калибратора
при температуре 15-25°С (4 дня при
температуре 15-25°С и 3 часа на
борту анализатора) по сравнению с
калибратором после транспортного
стресса
3 дня при
температуре 15-
25°С после
первого
открытия
М Р Р2 РЗ М Р Р2 РЗ
Калибратор 1 < предела
холостой
пробы
(Lo B )
< предела
холостой
пробы
(Lo B )
< предела
холостой
пробы
(Lo B )
да да да
Калибратор 2 101.8% 101.9% 105.9% да да да
Калибратор 3 103.2% 101.6% 104.8% да да да
Калибратор 4 102.8% 102.7% 102.7% да да да
Калибратор 5 101.8% 104.3% 102.7% да да да
Калибратор 6 101.3% 101.7% 102.5% да да да
Стабильность
при температуре
2-8°С
Относительное
изменение по
сравнению с
калибратором
после
транспортного
стресса < ± 10 %
Cal F1 : значения
< предела
холостой пробы
(Lo B )
Восстановление [% ] калибратора
при температуре 2-8°С (13 недель
при температуре 2-8°С и 3 часа на
борту анализатора) по сравнению с
калибратором после транспортного
стресса
> 12 недель при
температуре 2-
8°С после
первого
открытия
М Р Р2 РЗ М Р Р2 РЗ
--- стр. 64 ---
V1.0
Внеш ний вид жидкость
Цвет данные отсутствую т
Запах данные отсутствую т
Порог восприятия запаха данные отсутствую т
pH 6,8-7,2
Точка плавления/пределы данные отсутствую т
Точка кипения/диапазон данные отсутствую т
Температура вспыш ки не вспыхивает
Скорость испарения— данные отсутствую т
Самовоспламенение данные отсутствую т
Верхний предел взрываемости / Верхний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Нижний предел взрываемости / Нижний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Давление пара данные отсутствую т
Относительная плотность пара данные отсутствую т
Относительная плотность данные отсутствую т
Показатели растворимости
Растворимость в воде полностью смешивающ ийся
Растворимость в других растворителяхданные отсутствую т
Коэффициент распределения (н-
октанол/вода)
данные отсутствую т
Температура самовозгорания данные отсутствую т
Температура разложения данные отсутствую т
Вязкость
Вязкость, динамическая данные отсутствую т
Вязкость, кинематическая данные отсутствую т
Окислительные свойства Вещ ество или смесь не относится к классу
окислителей.
Физико-химические свойства Cal 5
Внеш ний вид жидкость
Цвет данные отсутствую т
Запах данные отсутствую т
Порог восприятия запаха данные отсутствую т
pH б,8-7,2
Точка плавления/пределы данные отсутствую т
Точка кипения/диапазон данные отсутствую т
Температура вспышки не вспыхивает
Скорость испарения данные отсутствую т
Самовоспламенение данные отсутствую т
Верхний предел взрываемости / Верхний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Нижний предел взрываемости / Нижний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Давление пара данные отсутствую т
Относительная плотность пара данные отсутствую т
Относительная плотность данные отсутствую т
--- стр. 65 ---
V1.0
Показатели растворимости
Растворимость в воде полностью смешивающ ийся
Растворимость в других растворителяхданные отсутствую т
Коэффициент распределения (н-
октанол/вода)
данные отсутствую т
Температура самовозгорания данные отсутствую т
Температура разложения данные отсутствую т
Вязкость
Вязкость, динамическая данные отсутствую т
Вязкость, кинематическая данные отсутствую т
Окислительные свойства Вещ ество или смесь не относится к классу
окислителей.
Ф изико-хим ические свойства C a l 6
Внеш ний вид жидкость
Цвет данные отсутствую т
Запах данные отсутствую т
Порог восприятия запаха данные отсутствую т
pH 6,8-7,2
Точка плавления/пределы данные отсутствую т
Точка кипения/диапазон данные отсутствую т
Температура вспышки не вспыхивает
Скорость испарения данные отсутствую т
Самовоспламенение данные отсутствую т
Верхний предел взрываемости / Верхний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Нижний предел взрываемости / Нижний
предел воспламеняемости
данные отсутствую т
Давление пара данные отсутствую т
Относительная плотность пара данные отсутствую т
Относительная плотность данные отсутствую т
Показатели растворимости
Растворимость в воде полностью смешивающ ийся
Растворимость в других растворителяхданные отсутствую т
Коэффициент распределения (н-
октанол/вода)
данные отсутствую т
Температура самовозгорания данные отсутствую т
Температура разложения данные отсутствую т
Вязкость
Вязкость, динамическая данные отсутствую т
Вязкость, кинематическая данные отсутствую т
Окислительные свойства Вещ ество или смесь не относится к классу
окислителей.
эолее подробно см. Приложение 2. Паспорт безопасности.
Глава 7. Упаковка
Первичная упаковка: флакон
Характеристики флакона с калибратором:
Конфиденциальный документ, интеллектуальная собственность компании «Roche Diagnostics GmbH»
Страница 41 из 55
--- стр. 66 ---
М атериал изготовления: полипропилен (крышка), полиэтилен (флакон)
Объем пустого флакона (максимальная вместимость): не более 3,51 мл.
Вес: не более 80 г.
Габаритные размеры флакона (длина х ширина): 39,5±0,35 мм х 13,5±0,25 мм.
Толщ ина стенки: не менее 0,7 мм.
М етод забора: аспирация
Тип размещения на приборе: помещается в ш татив для калибраторов
V1.0
Размеры крыш ек флаконов:
К р ы ш ка Д лина, мм -Ш и ри н а, ммВы сата,-м м
Белая крыш ка (уровень 1) 17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0,2 мм
Ж елтая крыш ка (уровень 2)17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0,2 мм
Зеленая крыш ка (уровень 3) 17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0,2 мм
Синяя крыш ка (уровень 4) 17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0,2 мм
Красная крыш ка (уровень 5) 17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0 ,2 мм
Фиолетовая крыш ка (уровень 6)17,4 ± 0,2 мм 17,4 ± 0,2 мм 12 ± 0,2 мм
/ )
Вторичная упаковка: картонная коробка (размеры (вы сота х длина х ширина): 70 ± 10% х 124 ±
10% X 90 ± 10% мм.
Все размерные допуски выполнены согласно ISO 2768-m k, ISO 8015 и D IN 16901-150,
Упаковка изделий обеспечивает достаточную защ иту от механических, климатических
воздействий при условии соблюдения правил транспортировки. Изделие упаковано герметично.
О тчет о проведении испы таний на герм етичность
D -D I2 Cal Set закрыт и протестирован в соответствии со следующ ими условиями.
1) М омент затяжки (0,30 Н/м) колпачка подтверждается каждый день перед началом
производства.
2) Утечка/адгезия жидкости к флакону проверяется в качестве контрольного теста в процессе.
Из каждой партии выбирается восемь флаконов.
3) Визуальная проверка на утечку проводится на отобранных образцах при выпускном
испытании. Образцы отбираются в соответствии с требованиями Американского
национального института стандартов / Американского общ ества качества (A N SI / A SQ ) Z1.4 с
допустимым пределом качества (A Q L) 1,5%.
Глава 8. Отчет об управлении рисками
производителем проведен анализ рисков в соответствии со стандартом ISO 14971 системы
управления рисками. Оценены все прогнозируемые риски, приняты меры по их управлению,
проведен анализ остаточных рисков. Проверка оценки остаточного риска и выводы, сделанные
в результате оценки всех элементов риска, показывают допустимость всех остаточных рисков.
Более подробно см. Приложение 3. О тчет об управлении рисками.
Глава 9. Перечень применяемых стандартов
Набор калибраторов для количественного определения D -димера (D-dim er)
иммунотурбидиметрическим методом е латексным усилением в цитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D -D I2 Cal Set / D-D im er Gen. 2 Calibrator Set
Конфиденциальный документ, интеллектуальная собственность компании «Roche Diagnostics GmbH»
Страница 42 из 55
--- стр. 67 ---
V1.0
cobas t systems) соответствую т требованиям, устанавливаемым Директивой 98/79/ЕС для
медицинского оборудования in vitro диагностики,
I !
E N IS O 18113-1
Изделия медицинские для диагностики In vitro. Информация,
представленная заводом-изготовителем (маркировки) - Часть
1: термины, определения и общие требования
E N IS O 18113-2
Изделия медицинские для диагностики In vitro. Информация,
представленная заводом-изготовителем (маркировки) - Часть
использования
E N IS O 13485Изделия медицинские. Систем ы менедлшента качества.
Системные требования для целей регулирования
E N 13612 Оценка эффективности медицинских изделий для диагностики
in vitro
E N 23640 Оценка стабильности реагентов для диагностики in vitro.
E N 13975 М етодики выборочного исследования для приемочных
испытаний медицинских изделий для диагностики in vitro
E N IS O 14971Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к
медицинским изделиям.
E N IS O 17511
М едицинские изделия для in vitro диагностики -
Количественные измерения в биологических образцах -
М етрологическая прослеживаемость значений, приписанных
калибраторам и контрольным материалам
E N 62366 Изделия медицинские. Проектирование медицинских изделий
с учетом эксплуатационной пригодности
E N ISO 15223-1
Изделия медицинские. Символы, применяемые при
маркировании на медицинских изделиях, этикетках и в
сопроводительной документации
Глава 10. Маркировка
Этикетки и процесс маркировки соответствую т серийным стандартам E N ISO 18113, ISO 15223.
В соответствии с Директивами Е С Roche Diagnostics использует следующ ие символы и знаки:
--- стр. 68 ---
V1.0
Символ Определение Символ Определение
iREFi Номер по каталогу Производитель
Сш т ш гСодержимое набора | l o t | Номер лота
п в
Внимание, см. инструкцию по
применению Срок годности
X Температурные ограничения ^АЛлГ| Дата производства
Только для диагностики in vitro GTIN 1Глобальный номер предмета
торговли
( . i СЕ-маркировка 1 CALIBRATOR 1Калибратор
Знак биологической опасности
10.1 Маркировка картонной упаковки
D -D I2 C al Set
cobas t system s
[MFI 07683458 190
D-Dlmer Qen.2 Calibrator Set
[CONTEHTi 6x0.5mL
07683456190
hltp://e-lab(k)c.(oche.com
003
CHocii?)
Jjf2-B‘C
C€ II
C O B A S 0(u i C O B A S T
Ш 0 Uudvmatks of
^ R ftc h fi D ^ g n fM itiC R G m b H
■ I SandhoferSb^ollDО-Ш05 Manrri«m
m G erm any
cobas*
D-012 Cal S 0t
[rEfI 07683458190
LOT OOOODQQO
2 2000-01-31
2000-01-31
OTIN 07613336120910
003
1. Наименование
2. Номер по каталогу
3. Содержимое набора
4. Внимание, см. инструкцию по применению, ссылка на инструкцию по применению
5. Логотип производителя
6. Температурные ограничения
7. Только для диагностики in vitro
8. СЕ-маркировка
9. Знак биологической опасности
10. Название и адрес производителя
11. Страна происхождения
12. Q R -код
13. Номер лота
14. Срок годности
15. Дата производства
16. Глобальный номер предмета торговли
--- стр. 69 ---
V1.0
10.2 Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set D-Dimer Gen.2
Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen.2 Calibrator 1
, D-Dimer Gen.2 Calibrator
1050»}901 pT]
! IcA U B B A T onl 0.5 mL 2
00)
Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen.2 Calibrator 2
D-Dimer Gen.2 Calibrator
05050901 Ш
ICALIBBATOnI 0.5 mL 2
[Wd] 4^2-8 *C < 8 ° ^0O1
Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen.2 Calibrator 3
D-Dimer Gen.2 Calibrator
05050901 Ш
ICALIBBATORl 0.5 m L 2 §
0 Ш ] - #уГ 2 -8 ”С < @ > |oot
Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen.2 Calibrator 4
4D-Dimer Gen.2 Calibrator
05050901 I lotI
IcA U B B A T onl 0.5 m L 2 §
S # / 2 - 8 * C < S > i001
Маркировка флакона калибратора D-DI2 Cal Set
D-Dimer Gen.2 Calibrator 5
, D-Dimer Gen.2 Calibrator
i 0И50901 р д
I IcAUBBATonI 0.5 mL 2
oot [Ш /Г 2-8 'C <55^
1. Наименование
2. Номер по каталогу
3. Ш трих-код
4. Обьем
5. Калибратор
6. Номер лота
7. Срок годности
8. Только для диагностики in vitro
9. Знак биологической опасности
10. Температурные ограничения
11. Логотип производителя
12. Обозначение уровня калибратора
--- стр. 70 ---
^ R o c h e ^
V1.0
Маркировка флакона калибратора D-D12 Cal Set
D-Dimer Gen. 2 Calibrator 6
, D-Dimer Gen.2 Calibrator 6
105050901 ( lot]
I IcAUBM TO fll 0.5 mL 2
001 S # - T 2 - 8 - C < S > g
10.3 Маркировка этикетки с штрих-кодом
1. Наименование
2. Каталожный номер
3. Логотип производителя
4. Знак биологической опасности
5. Номер лота
--- стр. 71 ---
6. Ш трих код
7. Обозначение уровня калибратора
V1.0
10.4 Макет маркировки на русском языке
А
Набор калибраторов для количественного определения D-димера (D-
dimer) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в
нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-
DT2 Cal Set / D-Dimer fien. 2 Calibrator Set coha.s t systems) ________________
Состав:
1. Калибратор D-Dlmer Gen.2 Calibrator 1, флакон, 0,5 мл.
2. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 2, флакон, 0,5 мл.
3. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 3, флакон, 0,5 мл.
4. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 4, флакон, 0,5 мл.
5. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 5, флакон, 0,5 мл.
6. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 6, флакон, 0,5 мл.
7. Этикетки со штрих-кодами -12 шт.
8. Инструкция по применению
Регистрационное удостоверение № _________от __________
Срок годности см, на упаковке
Температура хранения см. на упаковке
Номер лота см. на упаковке
Антитела к ВИЧ 1,2 и вирусу гепатита С и HBsAg отсутствуют
Производитель: «Roche Diagnostics GmbH» ("Рош Диагностике ГмбХ"), Sandhofer
Strasse 116, D- 68305 Mannheim, Germany, Германия
Изделие предназначено только для диагностики in vitro
Уполномоченный представитель производителя на территории РФ: Общество с
ограниченной ответственностью «Рош Диагностика Рус» (ООО «Рош Диагностика Рус»),
107031, Москва, Трубная площадь, д, 2 Тел: +7 495 229-69-99, факс: +7 495 229-62-64. Е-
mail; moscow.reception_dia@roche.com
Кат. номер 07683456190
Н а макет маркировки на русском языке дополнительно нанесен символ:
Л/ J \ Осторожно! Обратитесь к инструкции по применению
и л
10.9 Требования к маркировке групповой упаковки (транспортной тары),
установленные изготовителем
Товар с транспортной (групповой) маркировкой упаковки используется только для перемещения
изделия с производственной площадки до собственного схелада производителя на территории
страны изготовителя. Т.о. товар с транспортной маркировкой не поставляется на территорию
РФ . На транспортной маркировке указаны сведения, имеющиеся на регулярной маркировке, в
том числе дата производства продукта фиксирована.
--- стр. 72 ---
V1.0
Глава 11. Условия транспортировки
Перед отправкой с завода продукт проходит контрольные проверки. М еждународные символы
на упаковке и специальные инструкции по обращению указываю т транспортировщику, как
следует обращаться с этим продуктом. При получении продукта внимательно осмотрите
упаковку. При наличии лю бых следов неправильного обращения или повреждения немедленно
обратитесь в отдел обслуживания клиентов компании «Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош
Диагностике Гм бХ") или к региональному поставщику.
Транспортировка осущ ествляется всеми видами транспорта в кры ты х транспортных средствах в
соответствии с правилами перевозки грузов, действующ ими на каждом виде транспорта.
Температура при транспортировке 2-8°С.
Глава 12. Стерилизация
Изделие поставляется нестерильным. Не подлежит повторному использованию и/или
стерилизации пользователем.
Глава 13. Требования к охране окружающей среды
Медицинское изделие при использовании, транспортировке и хранении не оказывает
негативного воздействия на человека и окружаю щ ую среду при соблюдении условий
применения и мер предосторожности, указанных в инструкции.
Глава 14. Утилизация
Во избежание возможного загрязнения окружающей среды Набор калибраторов для
количественного определения D -димера (D-dim er) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в цитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t
(D -D I2 Cal Set / D-Dim er Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems) c истекшим сроком годности, a
также отходы, использованных реагентов, контрольных материалов должны утилизироваться в
соответствии с местными государственными и / или больничными нормативными
требованиями.
Правильное уничтожение и утилизация будет поддерживать сохранение природных ресурсов и
содействовать защите здоровья человека и окружающей среды.
Утилизация отходов упаковки.
Упаковка продукции «Roche Diagnostics Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ") разработана с
целью сведения к минимуму загрязнения окружающей среды при сохранении целостности
продукта во время транспортировки и хранения. Упаковочные отходы должны утилизироваться
в местных пунктах сбора упаковки, в специализированные контейнеры, расположенные в
муниципалитетах.
Утилизация изделия с истекшим сроком годности и отходов, использованных реагентов.
При утилизации и уничтожении изделий с истекшим сроком годности, а также отходов,
использованных реагентов, необходимо действовать в соответствии с гигиеническими
нормативами и следовать официальным инструкциям по утилизации и уничтожению
потенциально инфекционного и химического материала, принятым на территории Российской
Федерации и в данном Л П У .
Клю чевыми вопросами в стратегии управления отходами является оптимизация тактик и
подходов к конечным продуктам, а также минимизация возможного загрязнения окружающей
среды.
Более подробную информацию можно получить у производителя / уполномоченного
представителя производителя.
--- стр. 73 ---
V1.0
Утилизация должна проводиться в соответствии с местными нормами законодательства, а
также в соответствии с протоколами медицинского учреждения, где иепользуются данные
медицинские изделия.
Не утилизировать еовместно с бытовыми отходами.
Глава 15. Гарантийные обязательства
Производитель (компания «Roche Diagnosties Gm bH» ("Рош Диагностике Гм бХ")) гарантирует,
что Набор калибраторов для количественного определения D -димера (D-dim er)
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D -D I2 Cal Set / D -D im er Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems) соответствует спецификациям, заявленным на этикетке. Производитель несет
ответственность за работу изделий только в случае их правильного использования в
соответствии с инструкцией, а также соблюдения правил хранения и транспортировки.
Изделия доллсны использоваться только до истечения срока годности, который указан на
упаковке.
Н А С Т О Я Щ А Я О ГР А Н И Ч Е Н Н А Я ГА Р А Н Т И Я З А М Е Н Я Е Т С О Б О Й И Н Ы Е ГА Р А Н Т И И ,
О Д Н О ЗН А Ч Н О В Ы Р А Ж Е Н Н Ы Е И Л И П О Д Р А ЗУ М ЕВ А ЕМ Ы Е, В К Л Ю Ч А Я Л Ю Б У Ю
П О Д Р А ЗУ М ЕВ А Е М У Ю ГА Р А Н Т И Ю П Р И ГО Д Н О С ТИ Д Л Я К О М М ЕР Ч ЕС К О ГО
И С П О Л Ь ЗО В А Н И Я И Л И Д Л Я Л Ю Б О Й И Н О Й Ц ЕЛ И . К О М П А Н И Я R O C H E D IA G N O S T IC S
Gm bH Н Е Н Е С Е Т О Т В Е Т С Т В Е Н Н О С Т И З А С Л У Ч А Й Н Ы Е , Н ЕП Р Я М Ы Е, С П Е Ц И А Л Ь Н Ы Е
И Л И К О С В Е Н Н Ы Е У Б Ы ТК И .
По вопросам, связанным с качеством изделий, а также с их работой, нужно обращаться к
Уполномоченному представителю производителя на территории РФ :
Общество с ограниченной ответственностью «Рош Диагностика Рус» (О О О «Рош Диагностика
Рус»), 107031, М осква, Трубная площадь, д. 2, тел.: +7 (495) 229-69-99, факс: +7 (495) 229-62-64.
Глава 16. Претензии по качеству (рекламация)
Порядок предъявления рекламаций и ответов на них регулируется гражданским правом.
Рекламация может предъявляться только по таким вопросам, которые не являлись предметом
приемки товара, произведенной в соответствии с условиями договора.
По всем вопросам, связанным с обслуживанием изделия, необходимо обратитьея к
Уполномоченному представителю производителя.
В случае рекламации обращаться к производителю и / или уполномоченному представителю
производителя.
--- стр. 74 ---
V1.0
Глава 17. Процесс производства
Процесс производства и конечный контроль качества полностью соответствует требованиям,
устанавливаемым Директивой 98/79/ЕС для медицинского оборудования in vitro диагностики.
Основное сырье поставляется квалифицированными поставщиками. На заводе осущ ествляется
жесткий входной контроль качества получаемого сырья. Ниже представлена блок-схема
процесса производства.
--- стр. 85 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02.2018
" : ' -V.’--'К-'. -
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
( )
1. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ И СВЕДЕНИЯ О ПРОИЗВОДИТЕЛЕ ИЛИ
ПОСТАВЩИКЕ
Коммерческое название : D-DI2CalSet
продукта
Mat.-No./Genisys-No. 07683456190
Реквизиты производителя или поставщика
Компания : ООО "Рош Диагностика Рус"
Адрес
Телесрон
Факс
Ответственный
Департамент
Электронный адрес
Телефон экстренной связи:
In case of emergencies:
ул. Летниковская, дом 2, строение 2
115114 г. Москва
+7 495 229-69-99
+7 495 229-62-64
+7 495 229-69-99*5947
moscow.8ds@roche.com
112 МЧС
Рекомендуемые виды применения химического продукта и ограничения на его
применение
Ограничения в : Только для профессиональных пользователей,
использовании
--- стр. 86 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Ш1клЫ
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02.2018
Дата последнего выпуска;
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
2. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ОПАСНОСТИ (ОПАСНОСТЕЙ)
Классификация СГС
Продукт представляет собой комплект, состоящий из отдельных элементов. Классификация
элементов может быть получена из главы 3. Глава Элементы маркировки содержит
информацию о результирующих маркировках для данного комплекта.
Маркировка■ СГС
Безопасное вещество или смесь.
Другие опасности, которые не требуют классификации продукта как опасного
Не известны.
3. СОСТАВ (ИНФОРМАЦИЯ О КОМПОНЕНТАХ)
CalF1
Химически чистое : Смесь
вещество/препарат
Химическая природа : Обращаться как с потенциально инфекционным.
Классификация СГС
Безопасное вещество или смесь.
Название вещества : D-DImer Gen.2 Cal FI w/o / with value 05050901
Опасные компоненты
Без опасных компонентов
Cal F2
Химически чистое
вещество/препарат
Смесь
--- стр. 87 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02.2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
Химическая природа : Обращаться как с потенциально инфекционным.
Классификация СГС
Безопасное вещество или смесь.
Название вещества : D-Dimer Gen.2 Cal F2 w/o / vyith value 05050901
Опасные компоненты
Без опасных компонентов
CalF3
Химически чистое
вещество/препарат
Смесь
Химическая природа Обращаться как с потенциально инфекционным.
Классификация СГС
Безопасное вещество или смесь.
Название вещества : D-Dimer Gen.2 Cal F3 w/o/with value 05050901
Опасные компоненты
Без опасных компонентов
CalF4
Химически чистое
вещество/препарат
Смесь
--- стр. 92 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Версия
1.3
% i '
Дата Ревизии:
14.02.2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
( )
7. ПРАВИЛА ХРАНЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ И ОБРАЩЕНИЯ С НЕЙ ПРИ
ПОГРУЗОЧНО-РАЗГРУЗОЧНЫХ РАБОТАХ
Рекомендации по защите : Стандартные противопожарные меры,
от возгорания и взрыва
Информация о безопасном : О мерах индивидуальной защиты см. раздел 8.
обращении
В зоне применения запрещается курить, принимать пищу
и пить.
Условия безопасного
хранения
Электропроводка/рабочие материалы должны
соответствовать стандартам по технологической
безопасности,
Материалы, которых
следует избегать
Никаких особых материалов.
Дополнительная
информация о
стабильности при хранении
Не разлагается при хранении и применении согласно
указаниям.
8. СРЕДСТВА КОНТРОЛЯ ЗА ОПАСНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ И СРЕДСТВА
ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ
Со/И
--- стр. 93 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
D-DI2 Cal Se
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02.2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
C a lF 2
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
C a lF 3
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
C a lF 4
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
C a lF S
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
C a lF 6
Компоненты с параметрами контроля на рабочем месте
Не содержит веществ, требующих контроля предельно допустимых концентраций.
Инженерно-технические : данные отсутствуют
мероприятия
Средства индивидуальной защиты
Защита дыхательных : Обычно не требуется персональное защитное
путей оборудование.
Защита рук
Материал : Защитные перчатки
--- стр. 94 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Sal Set
Версия
1,3
i'la.Aiti
Дата Ревизии:
14.02.2018
т п
*2№ М Я
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
Примечания
( '■ )
Выбранные защитные перчатки должны соответствовать
техническим характеристикам Директивы ЕС 89/686/ЕЕС
и основанного на ней стандарта EN 374, Данная
рекомендация действительна только для продукта,
указанного в предлагаемой нами спецификации по
технике безопасности, и только для определенной нами
области применения. Соблюдайте инструкции
касательно проницаемости и времени разрыва
материала (время износа), предлагаемые поставщиком
перчаток. Также обращайте внимание на конкретные
местные условия, в которых используется данный
продукт, как опасность порезов, абразивный износ,
время контактирования. Пригодность к использованию в
конкретных рабочих условиях необходимо обсудить с
производителями защитных перчаток.
( J Защита глаз Защитные очки
Защита кожи и тела Защитный костюм
Гигиенические меры- Используйте в соответствии с правилами промышленной
гигиены и безопасности.
9. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
CalFI
Внешний вид ; жидкость
--- стр. 95 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
D-DI2 Cal Set
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02,2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
Цвет
Запах
: данные отсутствуют
: данные отсутствуют
Порог восприятия запаха : данные отсутствуют
pH : 6,8-7,2
Точка плавления/пределы : данные отсутствуют
Точка кипения/диапазон : данные отсутствуют
Температура вспышки : не вспыхивает
Скорость испарения : данные отсутствуют
Самовоспламенение данные отсутствуют
Верхний предел
взрываемости / Верхний
--- стр. 128 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Версия
1.3
Дата Ревизии;
14.02.2018
-■'llГ! ^
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
«О техническом регулировании»;
«О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения»;
«Об охране окружающей среды».
Документы, регламентирующие требования по защите человека и окружающей среды, не
требуются.
Компоненты данного продукта приведены в следующих инвентаризационных
ведомостях;
DSL : Этот продукт содержит следующие компоненты, не
входящие в список Канадского NDSL ни в список
Канадского DSL.
поп hazardous compounds
(liquid)
AlCS He отвечает инвентарной описи
NZIoC Или соответствует инвентарной описи
ENCS Не отвечает инвентарной описи
ISHL Не отвечает инвентарной описи
--- стр. 129 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
I I
D-DI2 Cal Set
Версия
1.3
PICCS
Дата Ревизии:
14.02,2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
Не отвечает инвентарной описи
IECSC Не отвечает инвентарной описи
TCSI Не отвечает инвентарной описи
TSCA : Не входит в реестр TSCA
C alF l
Элементы маркировки GHS
Безопасное вещество или смесь.
C a lF 2
Элементы маркировки GHS
Безопасное вещество или смесь.
C a lF 3
Элементы маркировки GHS
Безопасное вещество или смесь.
C a lF 4
------Элементы маркировки GHS------
Безопасное вещество или смесь,
C a lF S
Элементы маркировки GHS
Безопасное вещество или смесь.
C a lF 6
--- стр. 130 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Р-1^ И 1 Set
Версия
1.3
Дата Ревизии:
14.02.2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06.06.2014
\ )
и
Элементы маркировки GHS
Безопасное вещество или смесь.
16. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Полный текст других сокращений
ADN - Европейское соглашение о международных перевозках опасных грузов по
внутренним водным путям; ADR - Европейское соглашение о международных перевозках
опасных грузов по дорогам; AICS - Австралийский перечень химических веществ; ASTM -
Американское общество испытания материалов; bw - Вес тела; CMR - Токсичное
вещество, оказывающее карциногенное, мутагенное действие, или влияющее на
репродуктивную систему; DIN - Стандарт Немецкого института стандартизации; DSL -
Список веществ национального происхождения (Канада); ЕСх - Концентрация, связанная с
х% реакции; ELx - Величина нагрузки, связанная с х% реакции; EmS - Аварийный график;
ENCS - Существующие и новые химических вещества (Япония); ЕгСх - Концентрация,
связанная с реакцией х% скорости роста; GHS - Всемирная гармонизированная система
классификации и маркировки химических веществ; GLP - Надлежащая лабораторная
практика; IARC - Международное агентство исследований по вопросам рака; IATA -
Международная авиатранспортная ассоциация; IBC - Международный кодекс постройки и
оборудования судов, перевозящих опасные химические грузы наливом; IC50 -
Полумаксимальная ингибиторная концентрация; ICAO - Международная организация
гражданской авиации; IECSC - Перечень существующих химических веществ в Китае;
IMDG - Международные морские опасные грузы; IMO - Международная морская
организация; ISHL - Закон по технике безопасности на производстве и здравоохранению
(Япония); ISO - Международная организация стандартизации; KECI - Корейский список
существующих химикатов; LC50 - Летальная концентрация для 50% испытуемой
популяции: LD50 - Летальная доза для 50% испытуемой популяции (средняя летальная
доза): MARPOL •• Международная конвенция по предотвращению загрязнения моря с
судов; n.o.s. - Не указано иначе; NO(A)EC - Концентрация с отсутствием (негативного)
воздействия: NO(A)EL - Уровень с отсутствием (негативного) воздействия; NOELR -
Степень нагрузки без наблюдаемого воздействия; NZIoC - Перечень химических веществ
Новой Зеландии: OECD - Организация экономического сотрудничества и развития; OPPTS
- Бюро химической безопасности и борьбы с загрязнением среды; РВТ - Стойкое
биоаккумулятивное и токсичное вещество; PICCS - Филиппинский перечень химикатов и
химических веществ; (Q)SAR - (Количественная) связь структуры и активности; REACH -
Распоряжение (ЕС) № 1907/2006 Европейского парламента и Совета относительно
регистрации, оценки, авторизации и ограничения химических веществ; RID - Распоряжение
о международных перевозках опасных грузов по железным дорогам; SADT - Температура
самоускоряющегося разложения: SDS - Паспорт безопасности; TCSI - Перечень
химических веществ Тайваня; TSCA - Закон о контроле токсичных веществ (США); UN -
ООН; UNRTDG - Рекомендации ООН по перевозке опасных грузов; vPvB - Очень стойкое и
очень биоаккумулятивное
Приведенные в настоящем Сертификате безопасности сведения основываются на уровне
знаний, объеме информации и предположениях, которыми мы располагали на момент его
--- стр. 131 ---
в соответствии с законодательством РФ (ГОСТ 30333-2007)
Версия
1.3
шШШш
Дата Ревизии:
14.02,2018
Дата последнего выпуска:
13.06.2017
Дата первого выпуска:
06,06.2014
/'"'N
V /
составления. Содержащиеся в нем данные призваны лишь сориентировать пользователя
в отношении таких аспеетов, как безопасная работа с продуктом, использование,
переработка, хранение, транспортировка и утилизация, и ни в коем случае не являются
гарантией основных свойств продукта или его паспортом качества. Все утверждения
распространяются только на поименованный выше конкретный продукт и не могут быть
отнесены к случаю использования такого продукта в сочетании с любыми другими
материалами, если только это не оговорено в тексте документа.
RU/RU/1705
--- стр. 141 ---
Проектирование и производство
Активные ингредиенты, Биологическая безопасность
D-DI2(|REF| 07429410190)
( D-DI2 Cal Set 17683456190)
D-DI2 Con (IREFI 07571933190)
1) Активные ингредиенты
Список активных ингредиентов (см. прилагаемые сертификаты^
> D-DI2
Частицы латекса, покрытые моноклональными анти-человеческими антителами D-димера (мышиные)
> D-DI2 Cal Set
Человеческая сыворотка с человеческими D-димерными фрагментами
> D-DI2 Con
Человеческая сыворотка с человеческими D-димерными фрагментами
2) Биологическая безопасность
Общее заявление относительно биологического риска IVD
' ...|11едицинское изделие для диагностики in vitro (IVD) предназначено производителем для использования in vitro
для обследования образцов, включая доноров крови и тканей, полученных из организма человека.
Основной риск при использовании IVD связан с образцами пациентов, которые могут содержать возбудителей
инфекции.
Чтобы свести к минимуму этот риск, правильное обращение представлено во всех инструкциях по применению
в разделе "Меры предосторожности и предупреждения".
Для изготовления D-DI2, D-DI2 Cal Set и D-DI2 Con не используются материалы рекомбинантного
происхождения.
Устранение или предотвращение риска пользователей IVD. связанного с биологическим материалом
КОНФИДЕНЦИАЛЬНЫЙ И ЗАПАТЕНТОВАННЫЙ
Док. №: 07429410190-07683456190-07571933190_ DM-Actlngr_DM-Biolog_12-Jun-2017 1/2
--- стр. 142 ---
I Ш BW ta*» Corporatton
T^lOOSl7lF'^ 13-4,Uch(kanda l-chome^CHiyoda-ku
THE
СЕР ТИ Ф И К А Т АНАЛИ ЗА
Настоящим мы подтвер>кдаем, что указанный ниже активный ингредиент, который
-иоиользует-ся-дяя-нврасфаоованного-реаген-т-а-Р-Р 1тег-Я 21-ооответот^вует-нашей—
спецификации.
Активный ингредиент: DD10075J21010 антитело к D-димеру
^ '№ лота 20140301 08 июля 2014 г.
Параметр
1 Описание:
Метод: органолептический
Заключение: суспензия молочно-белого цвета
Точность:
Метод: Анализ образцов КК Заключение:
Результаты
да
1) в пределах +/-30% значений, указанных для QC-1 +0,01 мкг
предыдущего лота QC-2 101 % ФЭЕ/мл
QC-3 102%
QC-4 103%
QC-5 102 %
2) в пределах +/-10% целевых значений > 1,7 мкг мкг
ФЭЕ/мл QC-1 +0,13 ФЭЕ/мл
+/-0,17 мкг ФЭЕ/мл целевых значений ^1,7 мкг ФЭЕ/мл QC-2 105%
QC-3 102 %
QC-4 100%
QC-5 103%
Данный лот соответствует нашей спецификации.
--- стр. 143 ---
I LSI Medlence Corporation
THE KAITEKI Bldg,, 13-4, Uchikanda 1-chome, Chiyoda-ku
Tokyo lpt-8517, Japan
THEICAITEKSCOiVIPAW
Дата производства: 07 июля
2014 г.
Срок годности: 03 августа 2021
г. Компания «Эл.Эс.Ай Медиенс
Корпорейшн» (LSI Medlence
Corporation)
Юичи Синтани (Yuichi Shintani),
Начальник отдела контроля
качества
--- стр. 144 ---
I IS I Medience Corporation
THE КА1ТШ Bldg,/13-4, Uchikanda l-chome, Chiyoda-ku
Tbkyo lOl'eSSl?/йрап
THE KAITEKI COMPANY
MilwrtwdhemtowHrtflim}»#»»
С Е Р ТИ Ф И К А Т А Н А Л И З А
Настоящим мы подтверждаем, что указанное ниже сырье, которое используется для
■нерасфасованного реагента D-Dimer R2, соответствует нашей спецификации. _______
Сырье животного происхождения: гамма-глобулин из мышиной сыворотки
№ лота 20150801 16 сентября 2015 г.
Позиция Метод Требование Результаты
Описание Визуальный осмотр Твердое
вещество (порошок)
Чистота ВЭЖХ
Соответствует
60% или выше 69% соответствует
Данный лот соответствует нашей спецификации.
Срок годности: 03 августа 2025 г. Компания «Эл.Эс.Ай Медиенс Корпорейшн» (LSI
Medience Corporation)
( )
Шигеказу Согабе (Shigekazu Sogabe), Руководитель
Производственно-логистический центр
--- стр. 145 ---
THE KAITEKI COMPANY
M№b!shictwffl!^mdinge.dm^
СЕРТИФИКАТ АНАЛИЗА
Настоящим мы подтверждаем, что указанное ниже сырье, которое используется для
нерассЬасованного реагента D-Dimer R2. соответствует нашей спецификации. _______
Сырье животного происхождения: Альбумин из бычьей сыворотки
№ лота 20150101 20 января 2015 г.
Позиция Метод Требование Результаты
Описание Визуальный осмотр Твердое
вещество (порошок)
Чистота Электрофорез
Соответствует
96% или выше 100% соответствует
Данный лот соответствует нашей спецификации.
)
Срок годности: 20 июня 2020 г. Компания «Эл.Эс.Ай Медиенс Корпорейшн» (LSI Medience
Corporation)
ПШ геказу Согабе (Shigekazu“S6gabe), Руководитель
Производственно-логистический центр
--- стр. 146 ---
THE KAiTEKi COMPANY
NitBUt^shiCbemcal ИаЮпв? Qrpup
С Е Р ТИ Ф И К А Т А Н А Л И З А
Активный ингредиент: DD10075P01210 фрагмент D-димера человека
№ лота 20140801 27 ноября 2014 г.
Параметр Результаты
1. Описание: да
(
Метод: органолептический Заключение: прозрачный бесцветный раствор
2. Точность: отсутствие низкомолекулярного D-димера
Метод: страница паспорта безопасности
Заключение: отсутствие низкомолекулярного D-димера
3. Безопасность: отрицательная
Метод: Проверка сертификата безоласности, выданного производителем
Заключение: ВГС, НВ и ВИЧ
I
Данный лот соответствует нашей слецификации.
Дата производства: 27 ноября 2014 г.
Срок годности: 30 сентября 2034 г. Компания «Эл.Эс.Ай Медиенс Корпорейшн»
(LSI Medience Corporation)
Руководитель
Шигеказу Согабе (Shigekazu Sogabe)
Производственно-логистический центр
--- стр. 147 ---
Код документа: 0000000000001200000186435 000 01 007
Название: F RP0001At21_TPL_EN
Документ действителен с / Версия; 01 октября 2016 г. 00;42;22 (всемирное координированное время) / 01
Шаблон - Копирование разрешено Стр. 1 (4)
Резюме по управлению рисками
Изделие;
-D -D 15 -----------
Изделия класса С
D-D12 Con
D-DI2 Cal Set
Мат. номер:
-ОТ-42941-01'90-
07571933190
07683456190
{ ) Область анализа рисков
Были рассмотрены следую щ ие области рисков изделия:
1 Здоровье
1.1 Косвенные оласности для здоровья пациента, вызванные результатами анализа
1,1 , 1
1,1.2
1,1.3
1.1.4
1.1,5
Ош ибки в проектировании
Ош ибки при разработке [данные об эф ф ективности]
Неисправный реагент
1.1.3.1 Ошибки при применении
1.1.3.2 Ошибки при производстве
Неисправный калибратор
1.1.4.1 Ошибки при применении
1.1.4.2 Ошибки при производстве
Неисправный контрольный материал.
I, J
--- стр. 154 ---
НАИМЕНОВАНИЕ М ЕДИЦИНСКОГО ИЗДЕЛИЯ
«Набор калибраторов для количественного определения _____D димера (D-dimeO
иммунотурбидиметрическим методом с латекхным усилением в иитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems)»
4
РАЗРАБОТЧИК
«Рош Диагностике ГмбХ» («Roche Diagnostics GmbH»). Sandhofer Strasse 116, D-68305
Mannheim. Germany. Германия Тел. +49 621 759 0. факс: +49 621 759 2890. Web: wuAV'.roche.com
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
«Рош Диагностике ГмбХ» («Roche Diagnostics GmbH»). Sandhofer Strasse 116. D-68305
Mannheim. Germany, Германия Тел. +49 621 759 0, бакс: +49 621 759 2890. Web: www.roche.com
АДРЕСА МЕСТА ПРОИЗВОДСТВА
«Roche Diaunostics GmbH Centralised and Point of Care Solutions» («Рош Диагностике ГмбХ
Централайчл энд [1оинт оф Кеа Солюшнс»), Германия. Sandhofer Strasse 116. 68305 Mannheim.
Germany
УПОЛНОМ ОЧЕННЫ Й ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ПРОИЗВОДИТЕЛЯ
Общество с ограниченной ответственноегью «Рош Диагностика Рус» (ООО «Рош Диагностика
Рус»)
Адрес юридический: 107031. Москва. Трубная площадь, д.2
Тел.: +7 495 229 69 99. факс: +7 495 229 62 64. электронная почта:
moscow.reception dia@,roche.com
--- стр. 155 ---
Документы, регламентирующие требования безопасности.
«Набор калибраторов для количественного определения D димера (D-dimer)
пммунотл рбндиметрическнм методом с латексным усилением в нитратной плазме на
автоматических аиализаюрах гемостаза cobas t {D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 C alibrator
Set cobas t systems)» соответствуют следующим национальным стандартам и международным
нормативным документам/стандартам:
Данное изделие соответствуют требованиям, устанавливае.мым Директивой 98/79/ЕС для
медицинского оборудования In Vitro диагностики.
ENISO I8II3-I
Изделия .медицинские для диагностики In vitro. Информация,
представленная заводом-изготовителем (маркировки) - Часть
1: термины, определения и общие требования
EN ISO 18113-2
Изделия медицинские для диагностики In vitro. Информация,
представленная заводом-изготовителем (маркировки) - Часть
2: Диагностические реагенты In vitro для профессионального
использования
EN ISO 13485 Изделия медицинские. Системы менеджмента качества.
Системные требования для целей регулирования
EN 13612 Оценка эффективности медицинских изделий для диагностики
in vitro
EN 23640 Опенка стабильности реагентов для диагностики in vitro.
EN 13975 Методики выборочного исследования для приемочных
испытаний медицинских изделий для диагностики in vitro
EN ISO 14971 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к
медицинским изделиям.
EN ISO 17511
Медицинские изделия для in vitro диагностики -
Количественные измерения в биологических образцах -
Метрологическая прослеживаемость значений, приписанных
калибраторам и контрольным материалам
EN 62366 Изделия медицинские. Проектирование медицинских изделий
с учетом эксплуатационной пригодности
ISO 15223-1
Изделия медицинские. Символы, применяемые при
маркировании на медицинских изделиях, этикетках и в
сопроводительной документации
Класс риска в зависимости от потенциального риска и вид изделия были определены по Приказу
№ 4н от 06.06.2012:
Класс риска 26 (Согласно ГОСТ Р 31508-2012 и Приказу Минздрава России № 4н от 06.06.2012
г.):
Вид МИ:
--- стр. 156 ---
«Набор калибраторов для количественного определения D димера (D-dimer)
нммуногл'рбидиметрическим методом с латексным усилением в цитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator
Set cobas t systems)»
218000 5. Медицинские
изделия для in
vitro диагностики
(ИВД)
5.04.
Реагенты/наборы
для определения
аналитов ИВД
D-димер ИВД.
казибратор
Материаз. используемый для установления
референтных значений для анализа,
предназначенный для качественного и/или
количественного определения D-димера (D-
dimer) в клиническом образце.
Производитель «Рош Диагностике ГмбХ» («Roche Diagnostics GmbH»'i имеет:
• Сертификат качества EN ISO 13485:2016, «ТЮФ ЗЮД Продукт Сервис ГмбХ» (TUV
SUD Product Service GmbH)
Регистрационный номер Сертификата; Q5 18 03 10283 394
Действителен до: 29.06.2021 г.
--- стр. 157 ---
Документы, регламентирующие требования качества.
Требования качества (совокупность свойств и характеристик медицинского изделия, влияющих
на его способность действовать по назначению) приведены в документах:
• Инструкция по применению
• Выписка из технической документации на медицинское изделие vl.l
• Сертификат EN ISO 13485:2016
Документы, регламентирующие предполагаемую эффективность
предусмотренного применения.
Предполагаемая эффективность определена в документах:
• Инструкция по применению
• Выписка из технической документации на медицинское изделие vl.l,
• Сертификат EN ISO 13485:2016
Документы, регламентирующие методы контроля соответствия
медицинского иаделия требованиям безопасности, качества и
эффективности предусмотренного применения.
Для определения соответствия изделия требованиям безопасности и качества применялись
методики, приведенные в следующих документах:
Акт оценки результатов технических испытаний медицинского изделия для диагностики in
vitro набора реагентов № 135-12ТИ oi «28» февраля 2020 г
Программа и методика технических испытаний Л Г » 135-12ТН от «02» декабря 2019 г
Протокол испытаний медицинского изделия для диагностики in vitro набора реагентов А® 135-
12ТИ от «28» февраля 2020 г
Информационное письмо от ООО «Центр контроля качества БИОЛАЙФ»
Общество с ограниченной ответственностью «Центр контроля качества БИОЛАЙФ», 1 15478. г.
Москва. Каширское ш.. д.24, стр.2. Тел.: 8 (495) 781-20-42. 8 (495) 781-20-43, Аттестат
аккредитации № ИА.Ки.21ЦК01 от 22.07.2015 г
- ГОСТ В 51352-2013 «Медицинские изделия для диагностики ИН ВИТРО. Методы
испытаний»
- ГОСТ Р 51088-2013 «Медицинские изделия для диагностики ИН ВИТРО. Реагенты,
наборы реагентов, тест-системы, контрольные материалы, питательные среды.
Требования к изделия.м и поддерживающей документации»
- ГОСТ Р ИСО 23640-2015 «Изделия медицинские для диагностики in vitro. Оценка
стабильности реагентов для диагностики in vitro»
- ГОСТ Р 56894-2016 / GHTF / SG1 / N063:2011 Сводный комплект технической
документации для демонстрации соответствия общим принципам обеспечения
безопасности и основных функциональных характеристик медицинских изделий для
диагностики in vitro
- ГОСТ Р ИСО 18113-1-2015 «Медицинские изделия для диагностики in vitro.
Инфор.мация. предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 1. Термины,
определения и общие требования»
--- стр. 158 ---
ГХ)СТ Р ИСО 18113-2-2015 «Медицинские изделия для диагностики in vitro.
Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 2. Реагенты для
диагностики in vitro для профессионального применения»
ГОСТ ISO 17511-2011 «Изделия медицинские для диагностики in vitro. Количественные
измерения в биологических образцах. Метрологическая прослеживаемость величин,
заданных для калибраторов и контрольных материалов»
Для определения соответствия изделия требованиям безопасности, качества,
эффективности применялись методики, приведенные в следующих документах:
Акт оценки результатов клинических испытаний медицинского изделия для диагностики
in vitro 40 01 27.08.2020 г., проведенных в Федеральном государственном автономном
учреждении здравоохранения Больница Пущинского научного центра Российской
академии наук. Лицензия на медицинскую деятельность №ФС-99-01-009689 от
17.10.2019г.
Информационное письмо от Федерального государственного автономного учреждения
здравоохранения Больница Пущинского научного центра Российской академии наук
Комплект документов для регнетраини
Комплект документов для регистрации медицинского изделия: «Набор калибраторов для
количественного определения D димера (D-dimer) иммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t
(D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems)» подготовлен в соответствии с
Правилами регистрации медицинских изделий (постановление Правительства РФ от 27.12.2012
№ 1416). пункта.ми 9 (Заявление о регистрации) и пункт 10 (комплект документов).
Техническая и эксплуатационная документация на медицинское изделие «Набор калибраторов
для количественного определения D димера (D-dimer) и.ммунотурбидиметрическим методом с
латексным усилением в нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t
(D-D12 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems)» no содержанию соответствуют
Приказу Министерства Здравоохранения РФ № 11н от 19 января 2017 г.
--- стр. 159 ---
}
Комплект поставки:
Набор калибраторов для количественного определения D димера (D-dimer)
иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set
cobas t systems)
Состав:
1. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 1, флакон. 0.5 мл.
2. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 2, флакон. 0.5 мл.
3. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 3, флакон. 0.5 мл.
4. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 4. флакон. 0.5 мл.
5. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 5. флакон. 0.5 мл.
6. Калибратор D-Dimer Gen.2 Calibrator 6, флакон. 0,5 мл.
7. Этикетки со штрих-кодами - 12 шт.
8. Инструкция по применению.
--- стр. 169 ---
,Д.1и представления в roey.mpci венные ор1аны Роеснн
Письмо-разъяснение
Мы.
компания «Рош Диагностике ГмбХ» {Roche Diagnostics GmbH)
Сапяхофер Штрассо 116. 68305 Манмхайм. Германия
(Sandhofer Sliassc I 16. 68305 Mannheim, (jermanv).
Являемся яе 1альным производителем следующих медицинских изделий:
- «Реагенты в кассете для количественного определения продуктов распада фибрина (D-димср и X-
олигомер) иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на
автоматических анализаторах гемостаза cobas I (D-DI2 / Tina-quani D-Dimer Gen. 2 cobas t systems)
производства «Рош Диагноезикс 1'мбХ» (Roche Diagnostics CimbI 1). реф. Xs' 81081 oi 19 окзября 2020 г.»
- «Набор калибраторов ;ui« колнчес 1ненно 10 опрсле.’ 1ения продуктов распада (|)n6pima (D-;uiMep н X-
олигомер) зурбидимстрическим методом в цитрагной плазме на автоматических атшпазорах гемостаза
cobas t (D-DI2 Cal Set / D-Dimer Gen. 2 Calibrator Set cobas t systems) производства «Рош /(иашостикс
ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH), реф. X» 81989 от 19 октября 2020 г.»
- «Набор контрольных материалов для контроля качества количестве{жого определения продуктов
распада фибрина (D-димер и Х-олигомер) иммунотурбидиметрическим метолом с латексным усилением
в нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Con ' D-Dimer Gen. 2
Control I'll cobas l sysleiiis) производства «l^om Диагносзикс ГмбХ» (Roche Diagnostics Gmbll). реф. X"
81985 от 19 октября 2020 г.»
выражаем Вам свое уважение и в соответствии с запросами Хе 10-73601/20 от 11.12.2020 г.. Х у 10-
74449/20 от 15.12.2020 и Х у 10-74450/20 от 15.12.2020 сообщаем Вам следующее:
Указанные иролукгы мрелназначены для количественного иммунологического опрслслс[!ИЯ продуктов
распада фибрина (1)-лимсра и Х-олигомеров) в чсловсчсскоГ! цитратной плазме с .ъзя исслслопания на
указанном анализазоре cobas t.
•4
06pa30Baiuic егуез ка фибрина:
Тромбин преобразует фибриноген в раезворимый фибрин, при этом отщепляются фибринопептиды А и
В. Полимеризация мономеров фибрина происходит спонтанно. Активный фактор X III связывает два D-
ломсиа, в результате чего образуез'ся твердый сгусток фибрина. Результатом является образова) 1ие
нового антмгешюго детерминанта, устойчивого к плазмипу («D-димера»), который может быть
определен иммунологическим путем.
Разру|||снис сгустка (1)ибрина:,
В холе индуцированного плазмнном процесса распада сгустка фибрина образуется большое количество
отличающихся размерами фрагментов, содержащих детерминанты D-димера. Эти высокомолекулярные
нролукты распада фибрина называют Х-олигомерами. Указанный выше тест характсризуезся сильным
сролстиом к детерминантам D-днмера и. слслова гелыю. выявляет гакже X-ojinroMcpi>i.
Из |1|: В процессе расщепления обра'зуегся ряд различных нродукгов распада фибрина, ео.зержащих
детерминанты D-димера (D-D).
1/3
«Рот Диагностике 1'm(iX»; С'андхофср 111ipacce 116; D-68305 МаиихаИм (Roche Diagnostics CimbI 1; Saiulhol'cr Slrassc 116; D-6830.^
Mannheim); тел :+44 67.1 759 0; факс:+44 621 759 2890
Место нахождения opiaiia уираилеиия; г. Маинхайм - Реп 1Страш1оииый суд: суд ис-рпой nnciaimiin i .Манихайма. № а toproitovi
рессгре: 3962 - 1 Ipan.'ictmc: K.'iayc Хаберла (Claus Hahcrda); Лнлреас Шмитц (Andreas .Schmil/)
Прелседагел1> iia6;iio;un'e.'ii.iioto совега; д-р Гомас UJimeKcp (Thomas .Schinecker)
--- стр. 170 ---
^ *' «5/,» ^ * * «<л t¥ * *► >v M**^ * * ® ® «’i* ‘ •
• iv'W •‘йл.ес-'Ч '4^'A- ’v-'U. "«ч*!»’ •(4\4s-^ =й?.'<йр'
•■ Л- • w ! • JW * t--‘ > . ^ Л> * *• xT * ' ■Л” -OZ'b,'
^la>min Plasminojcn
• f:-- ’ > i ' '■ '
\'л;,',. '.у .-V у- fit
' е,-1. ^ \ ' ^ \ ' Л ' ;.. ■ ‘ 1Й-' !» ^ ;
- ,'■ I ' • j Plastnin
’V 4>.‘.^ ' '-^ "«V.'W*' ■ ■ A. I V. ' Д ‘ '• Af ‘ Vy •■ / " А>.<^
-* “ *^ * ^ *b •' ‘ v^ ’ -a % ' ^ ‘ ^ % * W ‘ ‘v ^ ’ <s* * Ч '‘ **, '■ ^ - '. - Z
l a t e < h o ! - it w n | ‘ pl.Mmln
’i> z 'e i ” / ■;')*" 1^'=’ \"- -i'.*'' Ч -' ''•' '*•
ii -• / “> • i‘6C’/.-' ■•-•A/' / ',;. Ч'.- v->: ^
Мппотлл
fib rn p ro to fib ril
C r o i i l i o k e d f i b r i n
p a l y n i e r
H igh M o le a ilo r
'ATcight P o ly m c n
In tp rin e d in tr
M o le c u la r W eight
Polym ers
Low M o le c u la r
W o y iH P -jly m i-n
Подписи К рисунку:
DD/E
P inal p ro c la c ti
Thrombin iDOMflllli rihriiioiien ФИОПИМО! C M
Fibhnoi>eptids <l'n6nmkuicfn М .Ч Ы I'lbnn iiioiiomci' Мономер (hinipmia
Earlv diuesiion Ранняя иалпч пасщеплепин I'lhnii |ж>к)П1)п1 1 Ipo rodjoGpujuiii <|)ii6pioia
Plasmin iijUUMIUI Cross-linked iibrm iwlvincr 1 IcpeKDCCDio-'Cioi laiiiii.iii h o.ihmcp (|>иГ)рииа
Plnsmiiiotien IIjiatMM HoiCH llhdi molcciilai wciahl Dulvmcrs BiiicoKOMO.'iCK's.ispiiMc iioauMcpiii
Inlermudiate digesiion Средняя стадия расщепления liUermciliaic mulcailar weight polymers Полимеры c 1 1рг)мсжуточ1|ыми аначеииячи
молекулярною неси
l.iile diuesiion Завепшаюшая стадия оасшеиленин l.ow molecular weiuht nolvmers Ншкомолекуляриые полимеры
Tinal D io d u c ts Конечные iipojivki ы
KOJIH4CC1RCHHOC определение фрагментов D-димсра:
Используются частицы латекса, покрытые моноклональными антителами (фрагменты К(аЬ’) 2) к -зпитопу
О'Лимера. Образование комплексов антиген/антитело, которое происходит в результате добавления
образцов, содержащих дегермпнаты D-димсра (включая Х-олигомеры), приводит к увелииению
мутности теста. Проводится определение изменения поглощения в течение времени, что соотвезствуст
концентрации зпитопов D-лимера в образце.
А
Как указано в |2J: «Продукты, образующиеся в результате лизиса сгустка фибрина, представляют собой
гетерогенную группу веществ,[... |. Обычно термин «D-димер» носит общий характер и используется
применительно ко всей группе фрагментов.»
Л;1Я описательных целен мы решили использовать гермин «Х-олигомеры» только один раз в разделе
«Назначение». Для других разделов текста. нредставленно 1о в инструкции но применению, было
принято решение использовать традиционный сокраизенный термин «D-димср».
Вследствие этого, в разделе «Спецификация назначения» Приложения к Инструкции по применению,
может быть использовано только онрелеление !)-лимера. без информации об опрелелсини Х-олигомеров:
Анализ in vitro прелпазиачен для KOJiiHecTBciinoi'o иммунологического определения D-лимера (D-dimer)
в нитратной плазме крови человека на анализаторах cobas i.
Нормальный результат D-димера (< 0.5 мкг ФЭВа)/мл) помогает исключить тромбоз глубоких вен (ТП^)
и тромбоэмболию ле 1'очной артерии (ТЭЛА) при их невысокой клинической вероятности.
а) Фибрино 1'еи-эквивалентные сдиниш .1
«Рош Д и а гп о с ткс Гмб.Х»; СЛтлхоф ср НМрпссс 116; |)-6Х30.^ МампчаПм (Kochc D iagnoslics (iiiih i 1; Sandhol'cr Sirassc I 16; D-6S30.^
M annheim );-гсл..+49 621 759 0; ф акс' ' 49 621 759 2X90
М есто нахождепмм органа упраи. 1спия: i M a iiii\ariM Pci iic ip a iiiio iiiii.iri сул: суд первой lu ic ia m im i i .М амихайма. К " в m pi овоч
реестре: 3962 11ран;1енис: Клаус .Xa(icp;ia (Clans Habcrda); A ii.ipcac Ш м и т (Andreas Schm itz)
Предселатс.’П) наблю датс.тьнот совета: д-р Томас Ш иискер ( Thomas Schineckcr)
--- стр. 171 ---
- «Реагенты в кассете ^гпя количественного определения D-лимера иммунотурбилимстрическим методом
с латексным усилением в нитратной плазме на автоматических анализаторах гемостаза cobas i (D-DI2
Vina-quant 1)-Dinier Gen. 2 cobas t syslems) произволства «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics
GnibM)»
- «Набор калибрагоров для количеешеиного онрелсления D-лимера т\рбилиме 1рическим меюдом и
нитразноП плазме на авгоматических анализаторах гемостаза cobas t (D-DI2 Cal Set ’ D-I^imcr Gen. 2
Calibrator Set cobas i systems) производства «Pom /Ь'агностикс ГмбХ» (Roche Diagnostics Gmbl I)»
- «Набор контрольных материалов .тля контроля качес 1ва количесгвенною опрелелення 1)-димсра
иммунотурбилимстрическим методом с латексным усилением в нитратной плазме на автоматических
анализаторах гемостаза cobas t (D-D12 Con / D-Dimer Gen. 2 Control I/II cobas i systems) производства
«Рош Диагностике 1'мбХ» (Roche Diagnostics GmbH)»
Компания «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics (im bll) несет ответственность за качество
вы1неуказан}<ых мелининскнх излелий и нола 1ает. чю указаниия информация ми 1Н1мизирует риск
неправильного понимания пользователем. Внесение этих изменений не повлечет за собой каких-либо
изменений в свойствах и характеристиках, влияющих иа качество. )(|)([)ективиосгь и безопасность
вышеуказанных мелининских изделий, произведенных ранее и производимых в настоящее время.
Функциональность, эксплуатация и действие вышеуказанных медицинских изделий, произвехтенных
ранее и производимых в настоящее время, нс изменяется.
В связи с этим мы просим Вас продолжит ь процесс per нс грации данных мелининских излелий.
Компания «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH) несет ответственность за лизани,
разработку, производство, послепродажный котроль, и контроль качества всех нроизвсхтенных
медицинских изделий.
Компания «Рош Диагностике Гк«бХ» (Roche Diagnostics GmbH) гарантирует качество, эффективность и
безопасность ш.мнеуказанных медицинских излелий.
Список литературы:
f 11 Фавресс Дж, Липни Дж. Рой ИМ. Чейтслсин Ь. Жакмин X. геи Кейт X и Мюллер Ф. (ravressc J. I.ippi
G. Roy PM. Chaielain B. Jacqmin II, ten Cate H & Mullier K) D-лимер: прсаиалитичсскис. ана.титичсскис.
постаналитические переменные, и клиническое использование. Критический обзор в «Научных
клинических лабораторных методах»; том 55; издание 8: 548-577 (2018)
[2| Стаиг ЛДж. (Stang 1J) D-лимер и продукты растепления фибриногена/фибрииа. Гемостаз: методы и
протоколы (рел. Монагл Н). Методы в молекулярной биологии 2013;992:415-42
г. Маннхайм.
С уважением.
(|)свраля 202 I г ода
М «Рот Диагностике ГмбХ»
(Roche Diagnostics GmbH)
От имени компании
[|10ДПИСЬ|
Андреа Вебер
(Andrea Weber)
Менеджер отдела глобшишого HopMtrmmio-iipaBOBoi'o
регулирования
От имени компании
[подпись]
Штефан Григарчик
(Stefan Cirigarezik)
Менеджер отдела глобгиплюго нормативно-
правового регулирования
[Штамп: «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH)
Санд.хофер Штрассе 116
D-68305 Маннхайм
(Sandhofer Strasse 116. D-68305 Mannheim)]
3/3
«I’tnii Л «а 1 nociiiKC 1 мГ).\»; ( аплчофср lllrp a ccc 11(>; .Vlaiiii.xaiiM (Kochc D iagnostics (in ib l I. .Sandliotcr Sirassc I I13-bK.TO .s
M annheim ); le.i.. +49 621 759 0. факс: -f49 6 2 1 759 2890
М есто нахождения органа умрап.' 1емия: г. М аиихаПм - !’c i'iic ip a iiiio iim .iii суд; суд перво!) и п п а н и и и i М амихайма. № н ю риж ом
реестре: 3962 --1 Ipanjieiiiic; Клаус Хаберда (Claus Habcrtla); Лилрсас Ш м и тц (Andreas S chm iir)
Председатель наблюлатс.ты 101о сонсга: д-р Томас Ш ннскер (T homas Schinecker)
--- стр. 172 ---
[Гербовая печать: Клаудия Зеслср (Claudia Sccicr)
Нотариус в г. Маиихайм]
АПОСТИЛЬ - APOS i 1Ы л:
(1'аагская конвенция от 05 октября 1961 г. - Convention dc I.а Наус du 5 oclobre 1961)
1. Страна; Фелсрашвпая Республика Германия
Настоящий официалынай докумен г
2. был поднисам ногариусом Клаудией Зеслср (Claudia Seder)
3. выступающей в качеспвс нотариуса
4. и скреплен нечатыо/штампом нотариальной конторы
Удосюверено
5. в г. Маннхайм. 68149 6. 15.02.2021г.
7. Председателем Земельного суда г. Маннхайм
8. за №Е 910 а -550/2021 -
9. Печать/штамп; 10. Подпись:
[Гербовая печать: Земельный суд
г. Маннхайм!
[подпись]
Вунк(Bunk)
Вице'Прслссдатель Земельною суда
Взыскана пошлина № 13110
в соответствии с п. 1 §4 «Положения о затратах в области управления юстиции»
в размере 25,00 евро
г. Манн.хайм. 15.12.2020 г.
Стоимость рассчита.!:
[подпись]
Бейлср (Beyler) Су.дебный секретарь
[1'ербовая печать: Земельный суд
г. Маннхайм |
--- стр. 181 ---
Перевод с английского и немецкого языков на русский язык
Зеелер энд Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellmeth)
Нотариальная контора
Нотариальная контора Зеелер энд Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellmeth) №7* 23*68161 Маннхайм
Удостоверение копии
Настоящим сегодня подтверждается верность копии с представленного оригинала
документа.
г. Маннхайм, 11.12.2020 г.
[Подпись]
Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм
[Гербовая печать: Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм]
I
Нотариальная контора Зеелер энд Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellmclh)*№ 7,23*68161 Маннхайм • Идентификационный номер
плательщика НДС DE308834223
Тел. +49621860862-0 • Факс +49 621 860 862-89 * KANZLEl^N0TARIAT-07 Р Е • WWW.N0TAR1AT-07Х>Е'
--- стр. 182 ---
Для предоставления в государственные органы Российской Федерации
Пояснительное письмо
«Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH)
Сандхофер Штрассе 116, 68305 Маннхайм Германия
(Sandhofer Strasse 1 16, 68305 Mannheim Germany),
Разъяснение процедуры определения срока годности для изделий «Рош» (Roche), предназначенных
для лабораторной диагностики показателей коагуляции
Всем заинтересованным лицам
Цель исследования стабильности в реальном времени заключается в том, чтобы изучить возможность
длительного хранения медицинских изделий для диагностики in vitro при заявленном диапазоне температур.
Тестирование стабильности в реальном времени проводится в полном соответствии с EN ISO 23640.
Рабочие характеристики лота реагентов проверяют минимум в 4 точках измерения, включая начальную и
конечную. Срок годности утверждается на основании результатов исследования стабильности в реальном
времени для всех трех лотов с исключением интервала безопасности.
Срок годности определяют посредством тестирования трех лотов с использованием следующей модели:
Shelf life determination- Mod«i э -ReaMime''
• Real-time with transport * **in-u8e** pt&D oroc)
<S>
IMI
Heel V m e (e 3 г 1*0 » rw ii}.«i
ГТ hi rnnijm
Real-time cr&o or oc^
LmeK-CMirx] uU«f maim
f '1^
Lots2 4-3
M rw ijim tin 10 to rV m
• Declaration: (r&o or q q
Stability confirmed on 3 lots (minus the ul«<y margin)
Picture 1: Shelf life determination - Model 3 ,Real Time"
^ e l f life deierminaiion- M odel 3 "Real-time " ОпреОе.ление ст>ча .'oOHoemu - М одель 3 • Реальное время»
Real-time with transport » "m -use " (R&D or Q (') PeasbHoe вре.ия при транспортировке f т ри исполыовании» (Отдел научных
исследовании и разработок i l i u Отдел контроля качества^
Transport siressine. e g. !2 0 h 3 6 ‘X' Стресс при транспортировке, напричер. 120 ч при 36Х '
Real-time stressing fe.g 2 -9 K ■ safeiv margin Стресс в peashiio.u вре.иени (например. 2 S 4 .’ • интервач бехтасности}
in-use stressing (most crucial variant} Стресс при испмьзовании (наибо.чее ж есткие условия)
Intermediate measurements Промеж уточные игмепения
Measurement to сои^пи Подтверж дающие измерения
Real-time (RdiD or QC) Реальное время (Отдел научных исследований и разработок или Отдел контроля
качества)
Ш Lots Лот Лоты
Declaration: (R A D o rfK 'l Заявление' (Отдел научных исезе/Кзваний и разработок ити Отдел контроля качества!
Siahilitv confirmed on 3 lots (minus the safety mareinl Стабильность подтверж дена на 3 .ютах (минус интервал безопасности)
Рисунок I: Определение срока годности - Модель 3 кРеачьное время»
1/2
«Рош Диагностике ГмбХ»; Сандхофер Штрассе 116; D-68305 МаннхаЯм, Германия (Roche Diagnostics GmbH; Sandhofer Strasse 116; D-
68305 Mannheim, Germany); тел.: +49 621 759 0; факс: +49 621 759 2890
Место нахождения органа управления: г Маннхайм - Регистрационный суд: суд первой инстанции г. Манкхайма, Хг в торговом
реестре: 3962 - Правление; Клаус Хаберда (Claus Haberda); Андреас Ш м кш (Andreas Schmitz)
Председатель наблюдательного совета: д-р Томас Шинекер (Thomas Schinecker)
--- стр. 183 ---
Получены данные в реальном времени по трем лотам. Один из лотов был исследован в условиях стресса при
транспортировке и при использовании (были изучены самые тяжелые стрессовые условия). Срок годности
присваивается на основании лота с самым коротким периодом стабильности минус диапазон безопасности.
Процедура тестирования на стабильность является функциональным тестом. Критерии приемлемости
определяются в соответствии с внутрилабораторной процедурой контроля качества, с учетом специфики
изделия и плана теста. Результаты указанной программы тестирования стабильности в реальном времени
подтверждают стабильность в изученных условиях. Подробная информация об изделии представлена в
соответствующем сертификате стабильности.
Для портфолио диагностических изделий, предназначенных для определения показателей коагуляции, было
принято решение устанавливать срок годности в соответствии с моделью 3 (рисунок I). Ускоренный
вариант определения срока годности используется для прогнозирования стабильности и в любом случае
должен быть подтвержден данными, полученными в реальном времени на основании модели 3.
В связи с этим просим вас продолжить процесс регистрации медицинских изделий с учетом
предоставленной выше информации.
Компани «Рош Диагностике ГмбХ» отвечает за проектирование и разработку, производство,
послепродажный надзор и контроль качества всей производимой продукции.
Компания «Рош Диагностике ГмбХ» гарантирует качество, эффективность и безопасность медицинских
изделий.
Маннхайм, 10 декабря 2020 года
С уважением,
«Рош Диагностике ГмбХ»
(Roche Diagnostics GmbH)
От имени компании
[подпись]
Андреа Вебер (Andrea Weber)
Менеджер отдела глобального нормативно-правового
регулирования
От имени компании
[подпись]
Кристиан Бовенкерк (Christian Bovenkerk)
Менеджер проекта отдела нормативно
правового регулирования
[Штамп: «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH)
Сандхофер Штрассе 116
68305 Маннхайм
(Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim)]
--- стр. 194 ---
Перевод с английского и немецкого языков на русский язык
Зеелер энд Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellmeth)
Нотариальная контора
Нотариальная контора Зеелер энд Др. Феллмет (Seeler & Dr. Fellmeth) №7* 23*68161 Маннхайм
Удостоверение копии
Настоящим сегодня подтверждается верность копии с представленного оригинала
документа.
г. Маннхайм, 11.12.2020 г.
[Подпись]
Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм
--- стр. 195 ---
Для предоставления в государственные органы Российской Федерации
Пояснительное письмо
Компания
«Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH)
Сандхофер Штрассе 116, 68305 Маннхайм Германия
(Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim Germany)
Декларация минимального срока хранения (МСХ) продукции для лабораторного мониторинга
процессов коагуляции производства компании «Рош»
По предъявления по месту требования
Компания «Рош Диагностике ГмБХ», адрес: Сандхофер Штрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия,
настоящим информирует, что срок хранения всей продукции производства «Рош», официальным
производителем которых мы являемся, определяется указанной датой, до которой медицинское изделие для
диагностики in vitro может использоваться безопасно и которая выражена в виде года, месяца и дня.
Стандартная технология производства включает в себя следующие виды деятельности до момента
готовности изделий к продаже и распространению по странам:
1) назначение калибровочных кривых и калибровочных значений;
2) производственный контроль в соответствии с применимой процедурой испытаний;
3) испытания при выпуске промежуточной продукции в соответствии с применимой процедурой
испытаний;
4) функциональный контроль теста/характеристик в соответствии с надлежащей процедурой
испытаний;
5) упаковка и маркировка изделий;
6) обзор досье на серию и окончательный выпуск изделия на рынок с утверждением отделом
обеспечения качества.
Упомянутые выше виды деятельности могут занять несколько месяцев с даты изготовления до момента
распространения. Следовательно, произведенное в определенную дату изделие является, как правило,
доступным для отправки/серийного выпуска по прошествии интервала времени в несколько месяцев. *В
соответствующем сертификате анализа (СА) на изделия, относящиеся к данному вопросу, указанный
интервал отражается в виде периода времени между датой изготовления и датой серийного выпуска, т. е.
«Дата выпуска», также указанной в СА.
Руководствуясь вопросами выпуска готовой продукции, компания выпускает изделие на рынок только после
его утверждения, а время нахождения самого изделия на рынке составляет лищь часть зарегистрированного
(общего) срока хранения изделия.
Приведенные выше факты отображены на схеме ниже.
1/3
«Рош Диагностике ГмбХ»; Сандхофер Штрассе 116; D-68305 Маннхайм. Германия (Roche Diagnostics GmbH; Sandhofer Strasse 116; D-
68305 Mannheim, Germany); тел.:+49 621 759 0; факс:+49 621 759 2890
Место нахождения органа управления: г. Маннхайм - Регистрационный суд: суд первой инстанции г. Маннхайма, № в торговом
реестре: 3962 - Правление: Клаус Хаберда (Claus Haberda); Андреас Шмитц (Andreas Schmitz)
Председатель наблюдательного совета: д*р Томас Шинекер (Thomas Schinecker)
[Логотип: «Рош»]
--- стр. 196 ---
Residual Shelf Life cut>off
Residual S helf Life < xx% o f
Registered S helf Life
t t
Lot-specific Dote of
Kit DoM Landing
1
t
t/mo
Lot-specHic
Kit OoE
Start of registered :
SheKllfe :
Registered Shelf life of Idt Ces per Stability oertlficate)
Xalculated" lot-specific Kit Shelf Life dates on CoA)
j f^duafShelf Life (>6W r iЙад Shelf Life
4
Residual Shelf Life cut-off
Residual Shelf Life < xc% of Registered Shelf Life
Start of registered Shelf life
Lot-specific Kit DoM
Date of Landing
Lot-specific Kit DoE
Time
Registered Shelf life of kit (as per Stability certificate)
"Calculated" lot-specific Kit Shelf Life (from dates on CoA)
Residual Shelf Life (>60% of Registered Shelf Life
Пороговое значение остаточного срока хранения
Остаточный срок хранения <хх% от зарегистрированного срока
хранения
Начало зарегистрированного срока хранения
Дата производства относящегося к лоту набора
Дата выгрузки
Дата истечения срока хранения относящегося к лоту набора
Время
Зарегистрированный срок хранения набора (согласно
Сертификату стабильности)
«Расчетный» срок хранения относящегося к лоту набора (на
основании дат по СА)
Остаточный срок хранения (> 60 % > от зарегистрированного
срока хранения
* Зарегистрированный срок хранения может быть равен или больше срока хранения относящегося к лоту набора.
Дата производства относится к лоту набора
Лот набора — это 6- или 8-значный идентификатор, относящийся к одному лоту набора.
Компоненты — это отдельные реагенты, входящие в состав набора.
Зарегистрированный срок хранения — это максимально допустимый срок хранения набора (указанный, в
сертификате стабильности).
Дата истечения срока хранения набора — это расчетный срок годности набора, основанный на сроке хранения
компонента с наименьщим сроком годности.
Дата выгрузки — это дата получения набора в порту ввоза.
Остаточный срок хранения — это период времени между датой выгрузки и датой истечения срока хранения.
Расчетный срок хранения — это срок хранения лота, который рассчитывается как дата истечения срока
хранения - дата производства.
Начало срока годности используется в качестве отправной точки для расчета даты истечения срока хранения на
основе зарегистрированного срока хранения.
Период времени между датой производства и датой истечения срока хранения набора может быть короче
зарегистрированного срока хранения.
Остаточный срок хранения — это оставшийся срок хранения лота набора (дата истечения срока хранения лота
за вычетом даты производства лота).
Расчет остаточного срока хранения в процентах от зарегистрированного срока хранения!
Г Lot-specific Registered Д
( DoE - DoL* * -г - shelf life J X
^ C in months) Qn months) J
Lot-specific DoE - DoL* (in months)
Registered Shelf life (in months)
Residual shelf life as%of Registered Shelf Life
1 0 0 Residual shelf life as ^
of Registered Shelf Life
Дата истечения срока хранения лота - дата
выгрузки* (в месяцах)
Зарегистрированный срок хранения (в месяцах)
Остаточный срок хранения в %
зарегистрированного срока хранения
от
2/3
«Рош Диагностике ГмбХ»; Сандхофер Штрассе 116; D-68305 Маннхайм, Германия (Roche Diagnostics GmbH; Sandhofer Slrasse 116; D-
68305 Mannheim, Gennany); тел.: +49 621 759 0; факс: +49 621 759 2890
Место нахождения органа управления: г. Маннхайм - Региезрационный суд; суд первой инстанции г. Маннхайма, № в торговом
реестре: 3962 - Правление: Клаус Хаберда (Claus Habcrda); Андреас Шмитц (Andreas Schmitz)
Председатель наблюдательного совета: д-р Томас Шинекер (Thomas Schinecker)
J
--- стр. 197 ---
В регистрационном досье указан зарегистрированный срок хранения (максимально допустимый срок
хранения набора).
Интервал времени между датой производства и датой истечения срока хранения, с учетом изложенного
выше и с намерением обеспечивать продукцией с подходящей датой истечения срока хранения на
маркировке, может быть либо равен зарегистрированному сроку хранения, либо не превышать его.
Настоящим мы подтверждаем, что время нахождения изделия на рынке после согласования интервала
времени с учетом производственной деятельности, согласно определению выше, не оказывает
отрицательного влияния на качество или характеристики изделий.
Компания «Рош Диагностике ГмБХ» отвечает за проектирование и разработку, производство,
послепродажный надзор и контроль качества всей производимой продукции.
Компания «Рош Диагностике ГмБХ» гарантирует качество, эффективность и безопасность всех
медицинских изделий.
Маннхайм, 10 декабря 2020 года
С уважением,
«Рош Диагностике ГмбХ»
(Roche Diagnostics GmbH)
От имени компании
[подпись]
Андреа Вебер (Andrea Weber)
Менеджер отдела глобального нормативно-правового
регулирования
От имени компании
[подпись]
Кристиан Бовенкерк (Christian Bovenkerk)
Менеджер проекта отдела нормативно
правового регулирования
(k
[Штамп: «Рош Диагностике ГмбХ» (Roche Diagnostics GmbH)
Сандхофер Штрассе 116
D-68305 Маннхайм
(Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim)]
3/3
«Рош Диагностике ГмбХ»; Сандхофер Штрассе 116; D-68305 Маннхайм, Германия (Roche Diagnostics GmbH; Sandhofer Strasse 116; D-
68305 Mannheim, Germany); тел.: +49 621 759 0; факс: +49 621 759 2890
Место нахождения органа управления: г. Маннхайм - Регистрационный суд: суд первой инстанции г. Маннхайма, № в торговом
реестре: 3962 - Правление: Клаус Хаберда (Claus Haberda); Андреас Шмитц (Andreas Schmitz)
Председатель наблюдательного совета: д-р Томас Шинекер (Thomas Schinecker)
--- стр. 198 ---
АПОСТИЛЬ - APOSTILLE
(Гаагская конвенция от 05 октября 1961 г. - Convention de La Науе du 5 octobre 1961)
1. Страна: Ф едеративная Республика Германия
Настоящий официальный документ
2. был подписан нотариусом Клаудией Зеелер (Claudia Seeler)
3. выступающей в качестве нотариуса
4. и скреплен печатью/щтампом нотариальной конторы
Удостоверено
5. в г. Маннхайм, 68149 6. 14.12.2020 г.
7. Председателем Земельного суда г. Маннхайм
8. за № Е 910 а -3792/2020-
9. Печать/штамп: 10. Подпись:
[Гербовая печать: Земельный суд [подпись]
г. Маннхайм] Маурер (Maurer)
Председатель Земельного суда
Взыскана пощлина № 13110
в соответствии с п. 1 §4 «Положения о затратах в области управления юстиции»
в размере 25,00 евро
г. Маннхайм, 14.12.2020 г.
Стоимость рассчитал:
[подпись]
Бейлер (Beyler) Судебный секретарь
[Гербовая печать: Земельный суд
г. Маннхайм]
--- стр. 234 ---
vicuKEviewsui
CLINICAL
iJORATORY
SCIENCES
К р и ти ч е ски е обзоры в кл и н и ч е ско й л аб о р ато р и и
ISSN: 1040*8363 (печатная версия) 1549-781Х (онлайн версия) Домашняя страница журнала:
httDs://www.tandfonline.com/loi/ilab20________________________________________________
4
D-димер: Преданалитические, аналитические,
постаналитические переменные и
клиническое применение
Жульен Фаврессе, Джузеппе Липпи, Пьер-Мари Рой, Бернар Шательен, Хью
Жакмин, Хуго тен Кейт и Франсуа Мулльер
Для цитирования: Julien Favresse, Giuseppe Lippi, Pierre-Marie Roy, Bernard Chatelain, Hugues
Jacqmin, Hugo ten Cate & Francois Mullier (2018) D-dimer: Preanalyticai, analytical, postanalytical
variables, and clinical applications, Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 55:8, 548-577,
DPI: 1Q.1080/10408363.2016.1529734
Ссылка на данную статью: https://doi.org/lQ.1080/10408363.2018.1529734
С 2019 Автор(ы) Опубликовано "Информа ЮК Лимитед", под торговой маркой ‘Тэйлор энд
Френсис Групп".____________________________________________________________________________
Опубликована онлайн: 10 января 2019 г.
Подать вашу статью в данный журнал
Просмотров статьи: 3455
Просмотр связанных статей
Просмотр данных Crossmark
Цитируемые статьи: 1 просмотров цитируемых статей
Полные условия доступа и использования можно найти на
https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=iclb20
--- стр. 235 ---
IREVEWS n CLINICAL LABORATORY SCIENCES
taSS.NO S, 548-577
1080710406383^16.1529734
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ ОТКРЫТЫЙ ДОСТУРН-v
Taylor & Francis
•димер: Преданалитические, аналитические, постаналитические^
(ременные и клиническое применение
ульен Фаврессе*, Джузеппе Липпи^ л Пьер-Мари Poй^ Бернар Шательен*, Хью Жакмин’,
|(отен Кейт* и Франсуа Мулльер* s
Hi UCl Namur, Namur Thrombosis and Hemostasis Center. Нета1ок>9у Laboratory, Universite Catholique de Louvain,
Hp. Бельгия; “OTAen клинической биохимии. Университетский госпиталь Вероны. Верона, Италия: ‘^partement de
ideone dUrgence, CHU d'Angers. Institut MITOVASC, Universite dAngers. Анжер, Франция; ‘’Отделение внутренних
Еяоней, Институт сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинский центр Университета Маастрихта, Маастрихт,
Ксрланды
СИНОПСИС
Одимер— растворимый продукт разрушения фибрина, образующийся в процессе опосредованного
пгазмином разрушения перекрёстно-связанного фибрина. Поэтому D-димер можно рассматривать
биомаркёром активации коагуляции и фибринолиза, а его рутинно используют для исключения венозной
тромбоэмболии (ВТЭ). О-димер всё чаще применяется для оценки риска рецидива ВТЭ и, чтобы помочь
определить оптимальную продолжительность терапии антикоагулянтами у пациентов с ВТЭ, для диагностики
диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови и для скрининга пациентов терапевтического
профиля, несущих повышенный риск ВТЭ. ^от обзор нацелен на (1) пересмотр определения D-димера; (2)
обеление преданалитических переменных, оказывающих влияние на измерение D-димера; (3) экспертизу и
сравнение характеристик применения анализа и некоторых постаналитических переменных (например,
различные единицы измерения и скорректированные для возраста пограничные значения) и (4) обсуждение
применения измерения D-димера в различных клинических ситуациях.
Сокращения: ОРА острое расслоение аорты; АССР: Фонд американского кардиологического колледжа; РА;
расслоение аорты; АНА: Американская кардиологическая ассоциация: ОМИ: острая мезентериальная ишемия;
аЧТВ; активированное частичное тромбопластиновое время; ASA; Американсая ассоциация инсульта: ИМТ:
индекс массы тела; САР: Колледж американских патологоанатомов; ПКР: правило клинического решения;
CLIA: хемилюминесцентный ферментный иммунометричесхий анализ; CLSI: Институт клинических и
лабораторных стандартов; КПП. клинические правила прогнозирования; КТ: компьютерная томография; КТАЛ:
КТ-ангиография лёгких; КВ: коэффициент вариации, ТМВ: тромбоз мозговых вен; DD/E: комплекс D-
димер/фрагмент Е; DOU: единицы D-димера; Д6С: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание; DiPEP:
диагноз ТЭЛА при беременности; ТГВ: тромбоз глубоких вен; рСКФ: рассчитанная скорость клубочковой
фильтрации: ELPA: иммуноферментный флюоресцентный анализ: EL1SA: твердофазный иммуноферментный
анализ; ESC: Европейское кардиологическое общество; ESTES: Европейское общество травматологии и
экстренной хирургии, 3/0; эамораживание/оттаивание, F1 + 2: фрагменты протромбина 1 + 2; РАСТ;
испытание сравнения анализов тромбина; PDA: Управление по пищевым продуктам и лекарственным
средствам; ПРФ: продукты разрушения фибрина; FV: фактор V; PVIII: фактор VIII; G; размер; ВОП: врач общей
практики: ВМФ: высокомолекулярный фибриноген; ОР; отношение рисков; ЗД: здоровые добровольцы; ISO:
Международная организация по стандартизации; ISTH; Международное общество тромбоза и гемостаза; в/в:
внутривенно; НМФ: низкомолекулярный фибриноген; NNT: число подвергнутых исследованию на одного
пациента, у которого установлен диагноз: ОПЦ: отрицательная прогностическая ценность; ТЭЛА:
тромбоэмболия легочной артерии; ПЭТ; полиэтилен терефталат; МОП: место оказания помощи; ППЦ;
положительная прогностическая ценность; ПВ: протромбиновое время; ПнП: пневмопочта; ШР: шкала риска;
КоТ: комнатная температура; ВВА: время выполнения анализа; тАП: тканевой активатор плазминогена; ТВ:
тромбиновое время; ВРГ; верхняя референсная граница; АВК; антагонист витамина К; ВТЭ; венозная
тромбоэмболия; ВОЗ: Всемирная Организация Здравоохранения
ИСТОРИЯ подготовки
СТАТЬИ
Получена 23-го июня 2018 г.
Реценэированэ 31-го августа
2018 г.
Принята 2S-TO сентября 2018
г.
Опубликована онлайн 10-го
января 2019 г.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
D-димер:
преданалитмческая;
аналитическая;
постаналитическая;
венозная тромбоэмболия
Введение: что такое D-димер?
D-димер — обобщающий термин, относящийся к
многочисленным пептидным фрагментам, получаемым
при опосредованной плазмином разрушении перекрёстно-
связанного фибрина. Их присутствие отражает сопутст
вующую активацию как свёртывания крови, так и
фибринолиза [1-4]. Первый этап образования D-димера
вовлекает катализируемое тромбино>( превращение
фибриногена в мономеры фибрина (рис. 1). Человеческий
фибриноген является растворимым гликопротеидом
плазмы крови, состоящим из трёх разных пар
полипептидных цепей (Аа-, ВВ-, и Y-), соединяющих
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Francois Mullier francois.mullierfiuclouvain.be $> CHU UCL Namur, Hematology Laboratory, Universite Catholique de Louvain,
Avenue G. Therasse, 1.5530 Yvoir, Бельгия
02010 A«TOp(M) Опубпкомно *Информа ЮК Лииятед*. подторюяой uipceR'Tatlnop 1ид Френсис Групп'.
Д1ИН11 статья с опритыилоступом распространяется а соотаетстеии с положениями неюммернасиой лииен>ии Creative Commons AttiOullon-NonComrnarcial no авюрешм правам
(taip ffnaaniammmrirM i nQfti anaai ti j nr m1‘1 fV) тоторая долусиет исгтолыоаание и распространение а любых средстаая массовой информации гфи условии, что оригинальиая работа
лрааигьно ГТИтируется, ислольюванне носит неясммерчесхий lapairTepa и не было внесено итмеменнй нлн вдагттацнй.
--- стр. 236 ---
Критические об)оры в кпинической лаборвтории@ 549
Фи6рииепя!Г1»ди АЛ
•••
«.«Шг
лщтл
IsMi/t
• м т л . : т т & f i m m * * ш 0 > *л
■ ■ ■ iiM iM t' *шт* iw iite* iNttMe-
■ f.m m x . з.*т > ^л.
' -' '•штг •mtmt .aw »i tm its.- >oiAiiw.*.
йаньее p ocu feiV 'e H u t | ^ n i» in iiw _ ^ • ' " ■ iw u»— f i
л^иpwA5J■M^*л ■ ••
Промемуточмсе j ^ л ГГ Г:>
росв<е1Меии< 1 ^ ei.
Фибриноген
Мономер фибрине
Про1тюфи6ро/1яа фибрино
Перекрестно свпзанный noowAtep
фибрина
бысокомояемуямрные
полимеры
Л * ЧЛ0Ф
•пф 1Д
«А ж г
pO CU \tn/itM U t I
Y»Wfct чт» • ■ ^ V ^
Л д Ф и /ил иУ»рФ is./t* *ik£
«яд «Д
•*я «яд»»г
ф «• ч» <л
•1Я
«<|
‘ЛЛ
Я.ЛЯФД
оо/е\ ^
два наружных D-домена с центральным Е-доменом [5,6].
Тромбин ферментативно расщепляет два скрытых места
полимеризации, расположенные на Е-домене, таким
образом, приводя к образованию как высокосамоадгезивных
мономеров фибрина, так и фибринопептидов А и В [1].
Затем мономеры фибрина связываются друг с другом,
образуя растворимую сеть [1]. Одновременно комплекс
между растворимыми полимерами фибрина, тромбина и XIII
(J)ataopa способствуют образованию Xllla фактора, который
катализирует образование перекрёстносвязанного полимера
фибрина посредством межмолекулярных связей,
образующихся между остатками лизина и глутамина, таким
образом, создавая возможность для формирования
стабильных и нерастворимых сгустков [1,4]. Позднее,
фибринолитический путь приводит к разрушению
стабилизированных сгустков через активацию плазмина [4].
Плазмин активируется из плазминогена тканевым
активатором плазминогена (тАП) на поверхности фибрина и
расщепляет фибрин в определённых местах [7]. Продукты
данной реакции традиционно называются продуктами
разрушения фибрина (ПРФ), а их молекулярная масса
находится в широком диапазоне. На первых этапах
фибринолиза, ПРФ крупные. Постоянное разрушение
приводит к образованию комплекса О-димер/фрагмент Е
(DD/E), который обладает двумя ковалентно-связанными D-
доменами [4]. Ввиду вариабельной степени опосредованного
плаэмином протеолиза, образцы плазмы крови содержат
смесь комплексов фрагментов фибрина, включающих один
или несколько мотивов D-димера, чья молекулярная масса
варьирует от 228 кДа (DD/E) до нескольких тысяч кДа (X-
олигомеры) [8.9]. Эти ПРФ могут быть получены как из
нерастворимого фибринового сгустка, так и из растворимых
полимеров фибрина [1].
« ♦
Промежуточной
мояекупярной
массы полимеры
Низко
молекулярный полимеры
Конечные продукты
Разрушение как фибриногена, так и фибрина плазмином
уравновешивается многочисленными ферментативными
модуляторами (активируемый тромбином ингибитор
фибринолиза. а-2-антиплаэмин, и а-2-макроглобулин), чьи
функции также состоят в ограничении фибринолиза в месте
повреждения [3].
Термин "фрагмент D-димера'’ исходно применялся для
описания конечных продуктов разрушения плаэмином
(устойчивых к дальнейшему разрушению плазмином) из
фактор ХШа-перекрёстно связанного фибринового сгустка,
которые являются фрагменте DD/E [1.10]. Однако
фактический антиген D-димера, который может выявляться
современными иммуноферментными методами не
обязательно относится к комплексу DD/E [1]. Фактически,
термин D-димер включает широкую смесь продуктов
разрушения перекрёстно-связанного фибрина с молекулярной
массой сходной с диапазоном от 190 до более чем 10 000 кДа
[9]. Фрагменты D-димера, главным образом, удаляются
посредством почечного клиренса и катаболизма в
ретикулоэндотелиальной системе. Период полувыведения из
плазмы крови D-димера составляет 8 ч [11], что намного
дольше, чем таковой комплекса тромбин-Внтитромбин (10-15
мин) или фрагментов протромбина 1 -»■ 2 (F 1 2; 90 мин). В
нормальных физиологических условиях, примерно 2-3%
фибриногена превращается в фибрин, который сразу же
поступает в фибринолитический путь. Таким образом, D-
димер является измеримым в небольших количествах у
взрослых субъектов и склонен к повышению по мере старения
[4.12].
Фибриногенолиз и фибринолиз рассматриваются по
отдельности; фибриногенолиз приводит к образованию
фрагментов X, D. Y и Е (продукты разрушения фибриногена),
в то время как фибринолиз приводит к образованию более
сложных фрагментов, называемых Х-олигомерами, которые
содержат D и Е
--- стр. 238 ---
^аналитические переменные, затрагивающие
вмерение 0-димера
^ образцов
<гпы типа "бабочка" и разм ер просвет а иглы
{настоящее время рекомендуется использовать прямые иглы с
юметром. варьирующим от 19 до 22 размера (G) [21].
Збразцы крови следует получать посредством относительно
«травматичной венепункции. Чрезмерных манипуляций на
вне иглой следует избегать, чтобы ограничить риск образ-
яания сгустков [25], которые, как обнаруживается,
ютенциально оказывают влияние на концентрацию D-димера
28]. Использование устройств типа "бабочка" (маленькая игла,
арикреплёная к гибким пластиковым крылышкам и соединённая
1: гибкой трубкой) обычно не рекомендуется ввиду того, что
1фохождение крови через трубку способно привести к усилению
Дювреждения сдвига, таким образом, потенциально запуская
* 1&ггивацию гемостаза, повре>кцение эритроцитов (то есть,
1М0ЛИЗ); также они более дорогостоящи (21,29,30].
Интересно, что Липпи и др. обнаружили, что использование
ктройство типа "бабочка" (21G, трубка длиной 300 мм) не
косило значимых искажений в значения D-димера,
гзнеренные с помощью иммуноанализатора Mini Vidas'*
^иоМерье", Марси Л’Этуаль, Франция) по сравнению с
:бычными прямыми иглами (21 G) [31]. Данное наблюдение
х)дразумевает, что потенциальной активацией системы
змостаза, возникающей внутри трубки устройства типа
бабочка", независимо от её состава, можно пренебречь в
отношении измерений D-димера.
Липпи и др. также обнаружили клинически пренебрежимые
искажения при использовании устройств типа "бабочка" с
оаэличными размерами игл (21, 23 или 25G), когда
производилось измерение D-димера снова с помощью
кммуноанализатора Mini Vidas* [32]. Учитывая всё это вместе,
«слользование устройств типа "бабочка", даже с иглами
небольшого размера, создаётся впечатление, что они
‘редставляют собой жизнеспособный вариант стандартным
^^рямым иглам [31,32]. Однако прямые иглы для венелункции
^ркедпочтительнее, особенно когда запрашивается выполнение
^^лагулографических анализов [33]. Использование устройств
'мпа "бабочка" можно, таким образом, рассматривать у
отдельных лиц (пожилые, онкологические больные, дети или
'зциенты отделений скорой медицинской помощи) [21,33].
(огда кровь собирают, используя систему для забора образца с
оылышками (или внутривенные катетеры), обязательным
митается выбрасывать пробирку для удаления воздуха внутри
трубки, что может сопровождаться забором неадекватного
:^ма крови [34].
Ы ер и а п пробирки
Неахтивирующий материал (покрытое силиконом стекло или
клипропиленовый пластик) предпочтительнее для
«юстазиологических исследований, поскольку он
^отвращает инициирование образования сгустка,
мзаанного ложной активацией гемостаза в пробирке для
(бразцов крови [25].
Критические об90ры е кпиничесхой лаборатории^ 5S1
Для сравнения применения различных материалов пробирок
для забора крови выполнено несколько исследований. Леруа-
Матерон и др. обнаружили отсутствие значимых различий
измеренных значений D-димера (анализ ELISA Asserachrom* ),
используя стеклянные или полиэтилен-терефталатные (ПЭТ)
пластиковые пробирки для образцов крови (Vacutainer*, "Бектон
Дикинсон" (БД)) [35]. Жосслин и др. также не удалось найти
статистически значимые различия для значений D-димера
(усовериюнствованный D-димер) при использовании
пластиковых (Vacutainer**, "БД" и Vacuette*, "Грейнер Био-уан"
(полипропилен)) и стеклянных пробирок с цитратом для забора
образцов крови (3,2%) [36]. Недавно Явас и др. провели
сравнение трёх пластиковых цитратных пробирок (Vacutainer*,
"БД": Vacutainer* Plus Plastic, "БД" и Vacuette*. "Грейнер Био-
уан") со стандартными стеклянными пробирками (Vacutainer*.
"БД"), и также им не удалось обнаружить статистически
значимые различия [37]. Таким образом, создаётся
впечатление, что качество измерений D-димера не зависит
существенно от типа пробирок для забора образцов.
О бразец с ант икоагулянт ом (или добавка в пробирку)
Использование пробирок для забора крови, содержащих 3,2%
(105-109 ммоль/л) антикоагулянта буферрированного цитрата
натрия в настоящее время рекомендуется Институтом
клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и Всемирной
организацией здравоохранения (ВОЗ) для подавляющего
большинства гемостазиологических анализов [25,34].
Отношение крови к антикоагулянту 9/1 рекомендуется по той
причине, что антикоагулянт цитрат натрия может применяться
только в жидкой форме [25]. Неспособность правильно
заполнить цитратным антикоагулянтом пробирку, как правило!
приведёт к увеличению времени свёртывания (ПВ, аЧТВ и ТВ),
а также способна привести к недооценке содержания D-димера
и фибриногена [28]. Таким образом, образец необходимо
проверять на качество (например, свёртывание,
недозаполнение или переполнение) [4]. Также кровь должна
свободно перетекать в пробирку и её следует сразу же
перемешивать в течение 30 с после флеботомии (то есть,
использовав от 3 до 6 полных переворотов), таким образом,
гарантировав полное распределение антикоагулянтной
активности [25]. Образцы сыворотки крови и
гепаринизированной/ЭДТА плазмы крови* нельзя принять в
качестве образцов, поскольку эти добавки оказывают
значительное влияние на анализы, основанные на оценке
сгустка крови (например, ПВ, аЧТВ, FV. FVIII) [25,28].
Однако несколько анализов D-димера (включая экспресс-
тесты) позволяют использовать цитратную,
гепаринизированную или ЭДТА-плазму крови (Pathfast*, Tina-
quant* Швейцария)), AQT-90* ("Радиометер". Дания),
Simplify ("Аджен Инк.", Австралия)), в то время как для других
рекомендуется использовать кровь только с цитратным
антикоагулянтом (например, Vidas*, BCS*, STA-Liatest*
("Диагностика Стаго", Асньер, Франция), Immulite* ("Сименс",
США)) [38]. Шутгенс и др. наблюдали более высокую среднюю
концентрацию D-димера (Tina-quant*'^ D-димер) в пробирках для
--- стр. 239 ---
552(g) ж. ФАВРЕССеИДР.
крови с гепарином (2510 мкг/л) по сравнению с цитратом
мкг/л), хотя различие не достигало статистически
ого уровня [39]. Более высокая концентрация О-димера в
1ниэированной плазме крови, вероятно, может
1ться введение коэсрфициента разведения в
щих цитрат пробирках для образцов крови. Хотя
N И др. сообщали, что гепаринизированные и цитратные
|ы приносят идентичные значения О-димера (D-dimer
I, "Аджен Биокемикал"), они рекомендовали использовать
«очный коэф(^1ициент 0,84, чтобы учитывать разведение
ым антикоагулянтом, процесс, который может вносить
ния в повседневной практике [40]. Локальная оценка
X матриц должна подвергаться валидации перед их
1Льзованием в клинической практике, особенно когда
одитель рекомендует использовать только цитратные
«зцы. Липпи и др. обнаружили только умеренное искажение
ний D-димера (Immulitee2000 О-димер) между пробирками
забора крови слитийгепарином и цитратом натрия [41].
Основное преимущество в использовании других
коагулянтов (например, гепарина) заключается в
южности измерения содержания других аналитов
|Пример, электролитов, сердечных тропонинов]. Однако
ициент разведения способен быть искажающим
iKTopoM и может требовать настройки специфических
ifiropHTMOB для корректировки данных. По этой причине другие
(нтихоагулянты должны подвергаться локальной валидации
<ли их применение следует оставлять на случай особых
:бстоятельств; таким образом, буферрированный цитрат
•атрия (3,2% или 105-109 ммоль/л) остаётся рекомендованной
патрицей образца [33]
Примечательно, что впервые D-димер измеряли в образцах
сыворотки крови с предварительно удалённым фибриногеном,
>яабы избежать перекрёстной реактивности с поликлональными
'актителами [4]. Однако ложноположительные результаты часто
отмечаются у пациентов, получающих терапию
антикоагулянтами, тогда как ложно-отрицательные значения
также наблюдаются, когда ПРФ застревают в сгустке. Утрата
фибринопептида А также сопровождается деградацией
неперекрёстно-связанных ПРФ [4].
^^р им ен ен ив жгута
^^икгуты традиционно применяются для временной обструкции
венозного кровотока и, таким образом, помогают лицу,
выполняющему флеботомию идентифицировать точку
венозного доступа. Часто рекомендуется снимать жгут как
только игла оказывается в вене или когда начинается
заполнение первой пробирки и никогда не оставлять жгут
затянутым на месте более 1-2 мин [21,25]. Наиболее значимые
недостатки длительного наложения жгута включают
гемоконцентрацию и образование сгустка, что может
подвергнуть опасности качество коагулографических анализов
[21,25,32]. Более подробно, Липпи и др. наблюдали, что
значения О-димера (Mini Vidas*'^ иммуноанализатор) были
значительно повышены, на 13,4%, при изменении образцов,
собранных через 3 мин венозного стаза [32]. Меньшие различия
также наблюдались спустя 1 мин стаза (среднее увеличение
7,9%) [32].
Доставка образца в лабораторию
Образцы следует доставлять в лабораторию при температуре
(15-22 ”С), в самые сжатые сроки (обычно <1 ч) после забора
образца [34]. Стабильность D-димера будет обсуждаться ниже.
Образцы крови доставляются в вертикальном положении, а
крышечки снимать не следует [21,25]. Транспортировка
образцов крови в вертикальном, а не горизонтальном
положении ограничивает величину образования микрочастиц in
vitro [21,42]. Хотя расположение кабинета для забора крови
рядом с лабораторией является наилучшим вариантом для
ограничения преданалитической вариабельности, во многих
стационарных лечебных учреждениях образцы крови
доставляются с помощью ПнП [21]. ПнП обладает большими
преимуществами в отношении уменьшения времени
выполнения анализа (ВВА), но эти системы требуется
подвергать валидацией перед использованием ввиду того, что
чрезмерное ускорение/торможение, радиальная сила тяжести,
вибрации и изменения атмосферного давления способны
запускать активацию тромбоцитов и гемолиз [21,43,44].
Шутгенсу и др. не удалось обнаружить статистически
значимые различия между значениями D-димера (Tina-quant*'^
D-dimer), измеренными в образцах, доставленных с помощью
ПнП (длиной примерно 100 м) по сравнению с теми, которые
были доставлены вручную [39]. Валлин и др. также не
обнаружили существенных различий в значениях D-димера
(анализ MediRox* Никопинг. Швеция), доставленных в
лабораторию с помощью ПнП (длиной примерно 500 м) по
сравнению с теми которые были доставлены в лабораторию
напрямую [44]. В отличие от этих исследований Ле Келлье и др.
наблюдали статистически значимые различия значений D-
димера (DDi-HS 500«, HemoslU) в образцах доставленных с
помощью ПнП (длиной примерно 2000 м) по сравнени|о с
образцами транспортированными на автомобиле (среднее
различие 7,4%) [43]. Тем не менее разночтения на уровне
пограничного значения D-димра 500 мкг/л могли наблюдаться
только в 1 из 39 образцов (510 мкг/л для ПнП и 490 мкг/л при
доставке автомобильным транспортом), а общие различия
оставались в пределах внутрианалитической погрешности
анализа D-димера. Хотя данные в литературе как кажется
уверяют в слабом влиянии ПнП на результаты анализа D-
димера, рекомендуется, чтобы каждая лаборатория оценивала
состояние своей локальной ПнП поскольку системы
неоднородны в отношении длины; внутреннего диаметра,
максимальной мощности ускорения и скорости [43].
Обработка образцов
До выполнения аналитической методики образцы следует
тщательно проверить на наличие несоответствующих добавок,
ошибок идентификации. недостаточного объёма
(игнорирование соотношения 9/1) и даже наличия сгустков.
Неподходящие образцы затем следует отбраковывать, а
результаты анализов скрывать, чтобы обеспечить безопасность
пациентов [21].
--- стр. 240 ---
трифугироеание
хлючая анализаторы D-димера в цельной крови для
слресс-диагностики в месте оказания помощи (МОП), образцы
■нтрифугируются при комнатной температуре на скорости
Г'L
C
g В течение, как минимум, 15 мин так, чтобы плазма крови
быть надёжно отделена от клеточных компонентов [34].
[!ilHaKO согласно Бернарду и др. не наблюдалось различий
мнений D-димера (анализ Vidas**^ ) при сравнении образцов,
,кктрифугированных при 4500xg в течение 2 мин, а не 1500xg в
тчение 15-20 мин [45]. Использование меньшей длительности
J!нтpифyгиpoвaния, несомненно эффективно в экстренных
хтуациях для уменьшения ВВА. Образцы можно хранить при
синатной температуре до 8 ч и при 4 “С до 24 ч
|нецентрифугированные образцы цитратной крови) перед
шерением концентрации D-димера [4,46,47]. Эльф и др.
«нтрифугировали образцы крови при 4 °С и измеряли
онцентрацию D-димера с помощью количественных анализов
Innovance* and AxSYM® ("Эбботт", США)) [48], хотя
исутствовали доказательства в поддержку холодного
нтрифугирования для выполнения анализа на D-димер.
Искажающие вещества
dW- Г:
Типы искажений, возникающие в преданалитической фазе
юагулографических исследований, обычно разделяют на
1арапротеинемию, гипербилирубинемию, липемию и наиболее
|1зученный гемолиз [20].
In vitro- гемолиз продолжает представлять собой частую
причину преданалитических проблем в клинических лабо
раториях с распространённостью, варьирующей в пределах 30-
всех неприодных образцов [22,49-52]. Причины гемолиза
образцов могут возникать из-за характеристик пациента или
заболевания (например, гемолитическая анемия,
метаболические расстройства, возбудители инфекционных
заболеваний, кровезаменители на основе гемоглобина),
флеботомии (например, калибр иглы, длительность наложения
жгута, травматичный забор крови, отсутствие смешивания или
интенсивное смешивание пробирок с кровью), транспортировки
образца (например, ПнП, длительность, отделение скорой
иедицинской помощи или интенсивной терапии), обработки
[например, задержка перед центрифугированием, повторное
рнтрифугирование образца, длительнность/температура
ранспортировки) [50,51]. Искажения также зависят от
применяемого аналитического метода (фотометрический,
юагулографический, иммунологический). Рекомендации CLSI
Н21-А5 по забору, транспортировке и обработке образцов крови
1ЛЯ выполнения коагулографических анализов и молекулярных
гемостазиологических анализов плазмы крови не рекомендуют
анализировать образцы с видимым гемолизом ввиду
мэможных искажений коагулографических анализов из-за
высвобождения прокоагуляционных факторов из повреждённых
«леток [34].
Липпи и др. продемонстрировали, что существенное
лобышение уровня D-димера (анализ Vidas*^ ) может
наблюдаться в образцах содержащих лизат цельной крови с
вжечной концентрацией 2,7%, полученный в цикле
заыораживания-оттаивания (-70 °С) [53]. Однако клинически
значимая вариация (10%) наблюдалась только при конц-
_ внтрациях внеклеточного гемоглобина выше 13,6 г/л (или
J
яlнцeнтpaция конечного лизата примерно 6,4%) [51,53]. В
кругом исследовании, выполненном теми же авторами,
Критические обзоры е клинической лаборатории® 553
оценивали влияние механического гемолиза (шприц,
снабжённый тонкой иглой (30G, 0,3 х 8 мм) на два анализа D-
димера (HemosIL AcuStar»^ ("Верфен", США) и HemosIL HS»’’
("Верфен", USA)) [49]. Концентрация D-димера, измеренная с
помощью HemosIL достигала клинически значимого
снижения (-5%) при индексе гемолиза в диапазоне 5,5-7,0 г/л
внеклеточного гемоглобина. Больший гемолиз (то есть, 11,5-
15,0 г/л внеклеточного гемоглобина) требовался для
достижения того же уровня снижения D-димера (-5%) при
использовании анализа D-димера AucStar [49]. Однако
искажение никогда не превышало клинически значимой
границы 10%. Д’Анжело и др. недавно описали статистически
значимое различие значений D-димера при средней степени
гемолиза (внеклеточный гемоглобин 0,5 г/л), достигнутого либо
посредством теплового шока при -80 'С (+6,2%) или
посредством механического повреждения (гомогенизатор с вра
щающимся лезвием в течение 30 с) (+14,9%)) при измерении
посредством анализа BCSxp*'’ ("Сименс Хелскейр") [54].
Сравнение исследований, в которых оценивается искажение
под действием гемолиза представляет собой большую
проблему. Во-первых, применяются различные анализы на D-
димер с различными составами реагентов. Во-вторых,
применяются различные методики для получения
гемолизированных образцов (замораживание и оттаивание
цельной крови с антикоагулянтом, механический лизис цельной
крови с антикоагулянтом посредством аспирации через тонкую
иглу или с помощью гомогенизатора с вращающимся лезвием.
В то время как образцы с введённым гемолизатом или
раствором чистого гемоглобина рассматриваются
непригодными (лизис лейкоцитов и тромбоцитов учитывается),
предпочтительнее механический гемолиз, полученный при
помощи шприца, снабжённого тонкой иглой (поскольку он более
точно воспроизводит разрушение клеток, обусловленное
травматическим забором крови) по сравнению с методом
замораживания-оттаивания, который страдает отсутствием
стандартизации среди исследований (например, различные
температуры (-70 “С [53] или -80 “С [54]) и длительность
замораживания [51]). В-третьих, использование клинического
пограничного значения, полученного из исследований
биологической вариабельности, должно быть предпочтительнее
оценки аналитического искажения [51]. В-четвёртых, выбор
образцов крови способен создавать различные результаты и
выводы; необязательно, что данные, полученные у здоровых
добровольцев аналогичны таковым, полученным у пациентов
отделений интенсивной терапии, или у пациентов
подвергающихся многочисленным методам лечения (а именно
приёму антиагрегентных препаратов или антикоагулянтов) [51].
Отбраковка всех гемолиэированных образцов реко
мендуется CLSI. Большая часть гемолиэированных образцов
(±95%) из клинических лабораторий подвергаются гемолизу
только средней степени (концентрация внеклеточного
гемоглобина 0,3-0,6 г/л) [49,50,55]. Таким образом, когда
концентрация внеклеточного гемоглобина ниже порога
отсутствия искажений (то есть, <3 г/л), значения D-димера могут
оставаться надёжными и могут безопасно доводиться до
сведения врачей [49]. Примечательно, отказ от отбраковки всех
гемолизированных образцов уменьшит количество
дополнительных образцов крови и может сократить
продолжительность процесса принятия клинического решения,
таким образом, благоприятно влияя на нагрузку на персонал,
комфорт пациента и затраты [49,51].
--- стр. 241 ---
IK
o f..
554 (g) Ж. ФАВРЕССЕ И ДР
1яние липемии, гипербилирубинемии и парапротеинемии
широко обсуждается в литературе [51,56,57]. В ранней
ции Питте и др. не удалось обнаружить какого-либо
ИЯ липемии (концентрация триглицеридов 9.7 г/л) и
лирубинемии (концентрация билирубина 485 мг/л, 829
1ь/л) на анализ D-димера Vidas [58]. Недавно Лаулу и др.
1/жили аналогичную картину с анализом D-димера AxSYM
клинически значимых различий (<10% отклонения от
ного уровня) после добавления билирубина (конечная
ментрация 292 мг/л, 499,4мкмоль/л) и триглицеридов
нечная концентрация 41,6 г/л) [59].
Анализ на D-димер Innovance на анализаторе Sysmex СА-
X также производит впечатление не подверженного влиянию
1ирубина (как свободного, так и конъюгированного
пирубина в концентрации до 1000 мг/л.
10.4 мкмоль/л [60]. Однако ложные результаты измерения D-
lepa наблюдались на анализаторе STA после добавления
центрации свободного билирубина (от 800 мг/л,
,3 мкмоль/л) [60]. Согласно Срут и др. D-димер,
«ренный с помощью анализатора Sysmex CS-5100, также
1Л свободен от искажений под действием триглицеридов и
бодного билирубина [61]. Более того, посредством проверки
II было возможным выявить липемические образцы
онцентрации триглицеридов >4 г/л) при анализе D-димера CS-
Ю О в трёх из четырёх образцов [62]. Необнаруженный образец
пел крайне высокую концентрацию триглицеридов (9,43 г/л).
В отношении искажений под действием парапротеинемии
lamep и др. описали случай пациента с болезнью Каслмана,
апровождающейся повышенным уровнем D-димера [57]. Во
ремя изучения данной находки не было обнаружено полос D-
1имера при Вестерн-блоттинге по сравнению с D-димером
омеренным посредством коагулографического анализатора
STAR, Связанная с болезнью Каслмана у пациента
'моноклональная гаммопатия была идентифицирована в
>ачестве причины ложноположительного результата анализа D-
димера. Искажения под действием парапротеинемии также
предполагались в другой статье, опубликованной Роллер и др.
и их нельзя было исключить в публикациях By и др. и Хуанга и
др. [63-65].
Ложные концентрации D-димера, обусловленные
гетерофильными антителами также описываются в литературе
[56,66,67]. Потенциальные искажения при анализе D-димера
.сегда следует подозревать при возникновении разночтений с
клинической картиной. Гетерофильные блокирующие реагенты
могут применяться с целью преодолеть проблему [56,57].
Сравнение с другим методом для того, чтобы указать на налич
ие искажений также является хорошим выбором для поиска
искажений [57,68].
Стабильность, хранение и эффекты замораживания-
оттаивания
В настоящее время рекомендуется, чтобы образцы держали
при комнатной температуре (15-25 ®С) не более 4 ч до
выполнения анализа [21]. Однако как обсуждается ниже в
нескольких исследованиях показано, что D-димер может быть
стабилен в течение более продолжительного времени. Это
особенно важное соображение, поскольку врачи часто просят
добавить анализ на D-димер к образцам, уже доставленным из
отделения скорой медицинской помощи.
Подробная информация по стабильности D-димера показана
в табл. 1. За исключением публикации Шутгенса и др. для
оценки стабильности данного аналита использовались
цитратные образцы [39]. Стабильность D-димера подробно
изучалась как в плазме крови, так и цельной крови. Кратко, D-
димер стабилен в течение, как минимум, 24 ч (в плазме
крови/цельной крови) при комнатной температуре (КоТ) или при
2-8 ‘’С при использовании множества различных
иммунологических анализов D-димера. Только Бом-Вейгерт и
др. и Тулон и др. указывали на стабильность D-димера в
плазме крови в течение соответственно 6 и 8 ч, но это было
обусловлено тем. что они не откладывали выполнение анализа
на более длительный период времени [47,69]. Замороженные
образцы также могут применяться в ситуациях, когда требуется
более длительный период хранения (то есть, месяцы или годы),
особенно для исследовательских целей [69-72].
Для оценки стабильности анализируемых веществ доступно
несколько критериев [73]. Как обсуждалось выше
статистический анализ применяется часто, а отсутствие
значимых искажений рассматривается в качестве достоверного
индикатора стабильности. Однако значимые различия не
обязательно наследуются соответственно клинической
значимости [74]. По этой причине клинический критерий также
рекомендуется для точной оценки влияния стабильности
конкретного анализируемого соединения. Также
продемонстрировано, что применение различных критериев
стабильности способно оказать мощное влияние на результаты
исследований стабильности [73]. Таким образом настоятельно
рекомендуется использовать несколько критериев. Во всех
исследованиях, опубликованных к настоящему времени
применяли несколько критериев стабильности, исключая
исследование, выполненное Бецу и др. [70]. Обзор
исследований стабильности D-димера продемонстрировал, что
клиническое пограничное значение 10% применялось наиболее
часто [69,71,72,75-78]. Однако данное пограничное значение
10% не было получено на основе данных биологической
вариации. Требуется дополнительное подтверждение данного
эмпирического пограничного значения 10%. даже несмотря на <
то, что нельзя найти расхождений при статистическом подходе,
доступном в литературе. Анализ расхождений на основе
пограничного значения, использованного для исключения
венозной тромбоэмболии (ВТЭ), как оценивалось Калези и др.,
Бум-Вейгертом и др. и Тулоном и др. [47,69,79] также является
критерием, который кажется обоснованным.
Исследования Шутгенса. Цуорхера и Жосслина также
продемонстрировало, что процедура замораживания-
оттаивания не оказывала значимого эффекта на концентрацию
D-димера. измеренного тремя разными анализами D-димера
[39,75,80]. Бум-Вейгерт и др. оценили влияние четырёх циклов
замораживания-оттаивания (-60 ”С или ниже) и не смоги найти
клинически значимых изменений значений D-димера в плазме
крови (среднее отклонение всегда было <10%) [69].
В заключение в то время, как D-димер, главным образом,
применялся для экстренной диагностики и при необходимости
быстрого измерения, информация о стабильности требовалась,
когда образцы хранились в центральных лабораториях, и, когда
они
--- стр. 243 ---
Мб (fl) ж. ФА6РЕССЕ И ДР.
Таблица 2. Специфические преданалитические данные в отношении анализа Р-димера.
Преданалитмчкине переменные
Общие рекомендации в гемостазиологических
лабораториях Специфические данные в отношении анализа Р-димера
Сбор ебрахцоо
Рммор иглы
Устройстм типа ‘бабочка*
Материал пробирки
Обрамц с антикоагулянтом
Применение жгута
Достаака обрааца а лабораторию
Обработка обраэцое
Цеитрифутироаание
ИскажаЮ1цие еещеетеа
СтабильносТк, хранение и аффекты
ааморажимимт-оттаивания
19-22G
Не рекомендуется
Неактивирующий материал
(покрытое силиконом стекло или полипропиленовый
Цитрат натрия 3.2Н (10S-109 ммвл»/л)
Снимается, как толыю игла окааыеается i еене (максимум 1—
2 мин)
При КоТ (16-22 *С), а аертикал киом положении, обычно <1 ч
При КоТ, ISOOxg а течение, как минимум, 1S мин
Не аналиаируются о 6ра1цы с гемолиюм
При КоТ {1S-22 *0. не более 4 ч
23-25 С также является допустимым
Допустимо
Стекло или пластик
Цитрат натрия или гепарин*
Более длительное исполыование жгута (то ест», 3 мин) не
допускается
ПиП допускается
Допускается более быстрый протокол (при КоТ, 4SOOxg а
Внеклеточный гемоглобин, то есть <3 г/л допускается
Кеи минимум 24 ч пр КоТ или при 2-4 *С или годы при ^0
до-BOX
Отсутстеие влияния процедуры ммореживения-
6: размер; КоТ: комнатная температура; ПнП; пкеамопочта; 3/0: эамораживание/оттаивание. Требуется коэффициент поправки (разведение).
(пользовались в исследованиях окружающе^^ среды [33]. В
)бл. 2 обобщаются специфические преданалитические
данные в отношении анализа D-димера.
алитические переменные
Амалиа D-димера
1ервое поколение анализа D-димера, которое было
Разработано в 1970-х годах, было способно выявлять как
|<»ибриноген, так и ПРФ методами поликлональных антител [2].
иммунологические анализы могут выполняться только в
':ыворотке крови, чтобы избежать перекрёстной реактивности
фибриногена, возникающей при высоких концентрациях в
шаэме крови. Однако ложноположительные результаты часто
зтмечались у пациентов. получающих терапию
антикоагулянтами, а ложноотрицательные результаты
отмечались в образцах, в которых образовывались сгустки и
югда продукты разрушения абсорбируются в сгусток.
Потеря фибринопептида А во время подготовки сыворотки
фови ухудшает выявление неперекрёстно связанных ПРФ [4].
Измерение ПРФ исходно выполнялось с применением (среди
]других) методов на основе фиксации и агглютинации на
1Шатексе, подавления гемагглютинации, агглютинации
'-“^^афилококка, иммуноэлектрофореэа и иммунодиффузии [3].
Значительное прибавление специфичности и
чувствительности в первой половине 1980-х годов достигалось
посредством внедрения моноклональных антител, нацеленных
на О-домены [3]. Эти иммунологические анализы допускают
специс|)ическое нацеливание на эпитопы D-димера, которых
лишены как ПРФ, так и неперекрёстно связанные фрагменты
фибрина [4,81] Использование плазмы, таким образом,
возможно, ввиду минимальной перекрёстной реактивности
фибриногена (или ПРФ). С момента, когда было разработано
первое моноклональное антитело Риланом и др. в 1983 г.
(ЗВ6), было создано и использовано в лабораторной практике
более 20 моноклональных антител [9,81]. Методики первого
поколения были представлены, главным образом, количес
твенной иммунологической реакцией агглютинации на латексе
с применением покрытых антителами микрочастиц латекса и
требует визуальной проверки агглютинации [1,3,4,82].
Разработка автоматизированных иммунологических анализов
латекс-агглютинации второго поколения (или усиленного
тексом иммунотурбцциметрического анализа) позволила
количественно измерять D-димер посредством регистрации
скорости зггрегации в ответ на D-димер [1,2]. Как только D-
димер добавлен микрочастицы латекса агглютинируют,
предотвращая, таким образом прохождению света через
раствор. Увеличение поглощения света измеряется
фотометром прямо пропорционально концентрации D-димера
[3]. Усиленный латексом иммунтурбидиметрический анализ
является быстрым методом и достигает сопоставимой
чувствительностью с традиционным твердофазным
иммуноферментным анализом (ELISA) [3].
Анализы ELISA на микропланшетах использовались до
анализов латекс-агглютинации, главным образом, для
исследовательских целей [1]. В этих анализах
иммобилизованные антитела связываются с антигеном D-
димера на планшете. После инкубации меченые антитела
добавляются в лунку и связываются с иммобилизованным
антигеном D-димера (сендвич-анализ) для прохождения
колориметрической реакции [1,2]. Хотя микропланшетные
ELISA являются крайне чувствительными к 0-димеру и
длительное время рассматривались референсными методами
[1-3], они являются ручными, требуют техническими навыками,
затратны по времени (то есть, примерно 2-4 ч) и страдают
высокой степенью аналитической неточности [2,83].
В середине 1990-х годов компания "биоМерьё" разработала
анализ на основе ELISA с флюоресцентной конечной точкой
выявления (иммунофлюоресцентный ферментативный анализ
(ELFA)) [3,58]. Данный анализ демонстрирует
чувствительность и специфичность аналогичную таковой у
микропланшетной EL1SA с большими преимуществами будучи
автоматизированным, таким образом, достигая более точных
результатов за более короткое время (30 мин) [3,58]. Анализ
Vidas* до сих пор рассматривается референсным готовым
количественным иммуноанализом [84-86] и является самой
валидированной клинически методикой измерения D-димера
[38,48,85,87-89].
Недавно был разработан хем^илюминесцентный
ферментативный иммунометрический анализ, который
демонстрирует чувствительность аналогичную методам ELISA
и усиленного латексом
иммунотурбидиметрического анализа [3,41,84]. Применяются
намагниченные частицы, покрытые моноклональными
антителами, специфичными к D-димеру; инкубация анти-D-
димер антител, меченых изолюминолом приводит к
хемилюминесцентной реакции, которая является прямо
пропорциональной концентрации D-димера [3].
Использование методов анализа D-димера, применяемых в
--- стр. 244 ---
Критические обзоры в клинической лаборатории® 557
! оказания помощи, особенно привлекательно для врачей
ей практики (ВОП), поскольку количественные анализы D*
ра не всегда легко доступны в сельской местности, на
1НЫХ или при посещении на дому [90-92]. В таких
^иях ВОП направляет пациента в центральную
вораторию (91). Основной интерес при МОП-анализов D-
^ера состоит в возможности быстрого скрининга пациентов
I тромбоэмболическую болезнь, таким образом, приводя к
«Кению перегруженности лечебных учреждений,
азывающих неотложную помощь [3,90,93,94]. Большая часть
ОП-анализов, в которых применяется цельная кровь,
ияются гомогенными, используют моноклональные антитела
обладают коротким ВВА [3,90]. В реакциях гемагтлютинации
апример, StmplyRED«], бивалентные антитела специфичны к
жроцитам и D-димеру. В присутствии D-димера в крови,
эникает агглютинация эритроцитов, что даёт
шичественкый результат [3,4]. Также существуют методики
^лвления на основе иммунохроматографии (например,
warview Simplify'»), флюоресценции (например, мини-
млизатор Vidas'®, Triage'®, Stratus CS®), и
еиилюминесценции (например, Pathfast®). Продолжают
оюльзовать немногочисленные полуколичественные анализы
•апример, Dade Dimertest, NyoCard®) [3,95]. В недавнем
:бзоре Райли и др. собрали различные МОП-анализы D-
имера, доступные на рынке [3]. В табл. 3 обобщаются
хновные характеристики анализов D-димера.
Чежлабораторная вариация
9гриабельность среди анализов
3 исследовании испытания сравнения анализов фибрина
,FACT), опубликованном в 2001 г., оценили 23 количественных
анализа D-димера (15 усиленных латексом иммунологических
анализов, б ELISA и 2 мембранных иммунологических анализа)
[96]. Авторы обнаруха1ли, что средние значения, лолученные в
39 образцах варьировали от 630 мкг/л до 13 350 мкг/л
«
примерно в 21 раз) с двумя анализами, демонстрирующими
1начимую перекрёстную реактивность в отношении продуктов
разрушения фибрина. Также было обнаружено, что ELISA и
усиленные латексом иммунологические анализы были более
реактивными в отношении низкомолекулярного перекрёстно
связанного фибрина и высокомолекулярного фибрина,
соответственно [96]. Соответствено в исследовании Мейер и
др., проведённом в 357 лабораториях с применением 7 часто
используемых иммунологических анализов D-димера, было
обнаружено, что некоторые анализы дают в 20 раз более
высокие концентрации D-димера по сравнению с другими [97].
В другом исследовании из 423 лабораторий, сравнивающим
значения D-димера, также была продемонстрирована высокая
вариабельность результатов близких к пограничному
значению, использованному для исключения ВТЭ [98]. В
2014 г. в опросе, включающем 3800 лабораторий.
> Х lE 2 а О
I и I ‘S § 1 1 1
5
л Л
t к
i ?
I i'?
1>| >- А s 4>
5 5
Б сX 2m ш
5 SЮ ^I I I
I J J[g О Р
S 4J Ш9 S S
о <
I* 'i sOff J?
I
ff 111
5 I Si/1 О
IV ^
Э C F
t||,и их
Hi
V V i
i &
2
I X VD«I г 2о A X
Б1
T I- » 5 Ч 1/Ч X S
)=
■e S-*
g к I %
^ o>
2 E Й 63 — u<
о оZ IS V
ё I i
Ь C !d j
i! 8 g.'JS я * 1
SCO
S A <o . g u. 5_ I
C
,S Й
9 e-
T ..
IN Q .
S 5 В
>x i E41 о
Ч ^ -ga a Чо Ф Ш ^
I i i
E § I5 i P .
S 2
--- стр. 245 ---
556 (g) ж. ФАВРЕССе И ДР.
вт по коагулографическим ресурсам Американского
джа патологоанатомов (САР) обнаружил, что
рициент вариации (КВ) ме>кду методами достигал 42%
|На основании четырёх отчётов UKNEQAS (апрель 2017 г,
2017 г.. сентябрь 2017 г. и январь 2018 г.), КВ между
)(цами (после исключения выбросов) составил 33,4%,
Й%,41,8%, 30,9% и 18%, 19,3%, 17,7% и 19% для не-ФЭЕ и
JE, соответственно; эти опросы включали 736 и 752
бораторий.
тбраторы
мтролируемый лизис фибриновых сгустков применяется,
звным образом, для получения калибровочных материалов
j Следовательно, производители убехудены, что лизис
1ляется воспроизводимым с целью поддержания одинакового
(элазона размера продуктов разрушения, поскольку
/бствительность анализа может изменяться соответственно
д Цносительному количеству высокомолекулярного
^|(бриногена (ВМФ) или низкомолекулярного фибриногена
ЧМФ) [9,96]. Анализы D-димера могут калиброваться
вивалентами D-димера, очищенными фрагментами фибрина,
ли соответственно количеству фибриногена,
слользованному для приготовления калибратора [9]. Единицы
>димера, таким образом, способны варьировать согласно
■нпу используемого калибратора, то есть, единицы D-димера
OOU) или фибриноген-эквивалентные единицы (ФЭЕ)
,19,96,100).
Стандартизация против гармонизации
Гетерогенность фрагментов, полученных при расщеплении
плазмином перекрёстно связанного фибрина (из НМФ или
ВМФ) [9], использование моноклональных антител с различной
специфичностью к эпитопам D-димера [1,96,101,102],
отсутствием международно сертифицированных внутренних
контролей или калибраторов [103] и использование разных
единиц измерения и клинических пограничных значений
^являются источниками болыией межлабораторной
^вариабельности, делая, таким образом, стандартизацию
-- Анализа D-димера затруднительной, если не недостижимой
целью [9,13,99.101.102,104-108]. Ввиду того, что требования по
I аандартизации анализа D-димера нельзя соблюсти, менее
строгие процедуры гармонизации, на основе использования
математических моделей, предложены для того, чтобы
зделать результаты, полученные с помощью различных
анализов более сопоставимыми [96,97,100,102].
Первая попытка достигнуть гармонизации анализов D-
димера была опубликована в 1997 г. Нейвенхузеном и др.
[102]. Были подготовлены различные пулы пациентов с
различными заболеваниями и протестированы с помощью 5
разных анализов D-димера (один микролатексный и четрые
микропланшетных ELISA), а "консенсусное значение пула"
(соответствующее среднему результату D-димера каждого
анализа) было отнесено к каждому пулу. Результаты каждого
пула, полученные на основе индивидуальных анализов, затем
были разделены по соответствующему "консенсусному
значению пула” и усреднены. Образцы, использованные для
приготовления пулов, также были подвергнуты измерению для
проверки того, что данная модель может широко применяться.
Значения квадратического коэффициента регрессии
варьировали от 0,7 до 0,92, что привело авторов к заключению
о том, что использование коэффициента пересчёта может
быть осуществимым подходом для гармонизации данных,
полученных различными путями [102].
Вторая попытка была опубликована Dempfle и др. в 2001 г.
Всего было протестировано 39 индивидуальных образцов с
помощью 23 анализов D-димера (включая усиленный
микролатексом, мембранный и ELISA-аналиэ) [96]. Для каждого
анализа был рассчитан коэффициент пересчёта путём
использования среднего значения для каждого образца,
измеренного с помощью всех анализов и для каждого образца,
значение медианы, полученное со всеми образцами. Было
обнаружено, что для улучшения корреляции между
большинством анализов умножение индивидуальных значений
анализа образцов на соответствующий коэффициент
пересчёта является эффективным.
Третья попытка была предпринята Мейером в 2006 г. [97].
Пул плазмы от 50 пациентов, разведённый нормальной
плазмой крови использовался для приготовления пяти
различных образцов, которые затем распределялись в рамках
опроса внешнего контроля качества среди 502 участников с
использованием семи различных анализов D-димера. Для
каждого анализа D-димера, средние результаты каждого
образца наносили на график относительно количества
добавленного пула (анализ-специфичный график регрессии).
Медиана результатов средних результатов, полученных с
каждым анализом D-димера, также наносилась на график
относительно количества добавленного пула (см. график рег
рессии). Таким образом, гармонизированные результаты могут
быть рассчитаны по измеренным результатам путём
использования пересечения и наклона обоих графиков
регрессии (анализ-специфичный и референсный). Авторы
продемонстрировали, что значительное снижение вариацт 1
между анализами наблюдалась путём внедрения данной
модели.
Четвёртая попытка была опубликована Дженнингсом в
2007 г. [100]. Три калибратора и два тестовых образца были
доставлены в более чем 500 лабораторий, в которых
использовали 9 разных методик анализа D-димерз и, которые
участвовали в опросе внешнего контроля качества UK NEQAS.
Результаты отдельных лабораторий для калибраторов были
нанесены на график относительно медианы результатов,
полученных со всеми иммунологическими анализами D-
димера. Индивидуальный график регрессии использовался
для пересчёта данных, полученных на, основе двух тестовых
образцов, в гармонизированные результаты. Данный подход
был эффективен в улучшении согласованности между
центрами после калибровки с существенным улучшением
межлабораторной вариабельности для двух образцов (от
25.9% до 11,6% и от 22,4% до 7,7% для результатов,
сообщённых в виде ФЭЕ; от 55,3% до 21,6% и от 40,8% до
11,6% для результатов, сообщённых в DDU).
Гармонизация анализов D-димера может быть особенно
эффективной для диагностики и мониторинга
диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови
(ДВС), поскольку высокая вариабельность между анализами D-
димера [96,98] способна оказать прямое влияние на оценку
--- стр. 246 ---
6 '
I привести к ошибочной классификации. Гармонизация
ктатов D-димера способна обеспечить лучшую
и улучшить расчёт оценки ДВС [9]. Однако
гетерогенность и проблемы попыток
делают идентификацию уникального
|1ческого пограничного значения ещё более сложным
чески спорным ввиду того, что ложно-отрицательные
ьтаты оказывают неблагоприятное влияние на лечение
рента [9].
^ем не менее, упомянутые выше подходы указывают на то,
Ё
ионизация осуществима и должна рассматриваться в
U масштабе [103]. Дальнейшая валидация этих
й с большим количеством систем анализа требуется
одтверждения того, что такие модели могут
олироваться на все иммунологические анализы D-
тра [9,97,100]. Недавно запрос на гармонизацию был
ручек подкомитетами по стандартизации в области
1^инолиза и ДВС ISTH [103]. Использование большого
кла образцов от пациентов с различными клиническими
.^стояниями может быть эффективным для выработки
А|бильного лиофилизированного референсного материала,
^■ержащего высокие концентрации О-димера как из НМФ, так
I из ВМФ [103]. Диапазон значений D-димера можно
янерировать из этого референсного материала, чтобы
щучить график регрессии для иммунологических анализов D-
|нера. Использование моноклональных антител,
демонстрирующих высокое сродство к низко- и
,феднемолекулярным типам ПРФ, в сочетании с нацеливанием
нноклональных антител на формы с большей молекулярной
еассой также может представлять собой осуществимую
шьтернативу [101]. Продолжение дискуссии между
производителями, учёными и врачами обязательна для
достижения лучшей гармонизации.
Рекомендации по выполнению анализов В-димера
Ввиду гетерогенности различных иммунологических анализов
D-димера (то есть, формата, антител) и отсутствия
стандартизации/гармониэации, аналитические и клинические
характеристики выполнения местного метода всегда следует
оценивать перед внедрением в стратегии ведения при ВТЭ
[109,110].
Пограничное значение, используемое для ВТЭ требуется
подтвердить на локальном уровне, используя, как указывается
Британским комитетом по стандартам в гематологических
рекомендциях, минимум у 200 субъектов [1,111]. Несколько
производителей также рекомендуют местную валидацию
пограничных значений [1]. Однако данный подход может быть
непрактичным для всех лабораторий: по этой причине может
использоваться пограничное значение, предложенное
производителем [4], при условии, что надёжные
валидационные исследования проведены в другом месте, и,
что не обнаружена значимая вариабельность между партиями
[9]. Пограничные значения были клинически валидированы в
проспективных исследованиях для ряда анализов (например.
Vidas®, AxSYM®, STA-Liatest*). Это может учитываться при
выборе анализа на D-димер [1,4,48,85,87,88,107,112]. Иными
словами, рекомендуется сравнение с валидированными анал-
Критичесш* обзоры в клинической пабор*тории@ 559
изами. Производители должны быть в курсе современной
литературы в отношении использования их иммунологических
анализов и обновлять свои пограничные значения, когда это
показано [113].
Опрос САР продемонстрировал, что 488 лабораторий из
1506 в США использовали пограничные значения выше
рекомендованных в литературе или производителем [99].
Европейский опрос также подчеркнул, что соответственно 24%
и 55% участников, использовали более низкие или высокие
пограничные значения, чем рекомендовалось [9].
В актуальном итальянском согласительном документе
рекомендуется использовать сертифицированные
количественные иммунологические анализы для исследования
плазмы крови у пациентов отделений скорой медицинской
помощи [33]. Также рекомендуется, что иммунологические
анализы D-димера должны обладать неточностью <10%
близко к диагностическому пограничному значению и
диапазону измерения и линейностьб 50-5000 мкг/л ФЭЕ.
Важно, что анализ D-димера не должен реагировать с
фибриногеном или ПРФ и предпочтительнее не должен
реагировать с фибрином и фрагментами фибриногена,
высвободившимися при протеолизе. опосредованном
различными ферментами [103].
Врачам требуется быть осведомлёнными в отношении
характеристик выполнения анализа D-димера, который они
используют, поскольку D-димер представляет собой смесь
продуктов разрушения перекрёстно-связанного фибрина с
гетерогенной молекулярной массой [1,9,105]. Более того,
лаборатории всегда должны использовать клинически
валидированные пограничные значения, поскольку данный
диагностический порог играет ключевую роль при принятии
клинических решений [1].
Постаналитические переменные
Согласно стандарту ISO 15189:2012 постаналитическая фаза
определяется как "процесс после изучения, включающий
систематическую экспертизу, форматирование и
интерпретацию, авторизацию для обнародования, сообщение
и передачу результатов и хранение образцов исследований"
[14].
Хотя в настоящее время чётко установлено, что большая
часть проблем в гемостазиологических лабораториях
возникает в преданалитическую фазу (60-70%), [20]
постаналитическая фаза до сих пор вызывает большое число
диагностических ошибок (15-20%), которые способны угрожать
безопасности пациента [105]. Здесь авторы обсуждают
постаналитические проблемы, которые являются
специфическими для измерений D-димера.
Единицы измерения D-димера
В настоящее время в клинических лабораториях используют
--- стр. 247 ---
660 (g) Ж, ФАВРЕССЕ И ДР,
^единицы измерения D-димера: ФЭЕ и DDU. С одной
|^ны ФЭЕ сравнивает массу D-димера с таковой
1|бриногена, а калибраторы приготавливают из очищенного с
аощью плазминовой деградации фибриногенового сгустка в
•сутствии XIII фактора. С другой стороны, DDU определяет
ксу рассчитанного веса D-димера, а калибраторы состоят из
идейного D-димера [4]. ФЭЕ (340 кД) и DDU (195 кД) могут
(киеняться взаимозаменяемо, если умножить на 2, поскольку
(ЭЕ округлённо в два раза превосходит массу одного DDU [2-
,9,33]. Ещё одна сложность возникает из-за использования 7
иличных единиц измерения (то есть, нг/мл, мг/л, мкг/л,
If/мл, г/мл и мг/дл) для сообщения результатов анализа D-
мера [3]. Кроме того, результат одного и того же анализа D-
ммера в настоящее время может сообщаться в разных
Единицах измерения [2,114,115]. Таким образом,
ясуществует, как минимум, 14 сочетаний измерений D-
димера.
А Как было недавно изучено Олсон и Липпи большинство
клинических лабораторий (59% и 60%, соответственно)
клольэовали ФЭЕ для измерений D-димера, в то время как
кдущей единицей измерения были мг/л, затем нг/мл, в обоих
опросах [99,105]. Среди единиц измерения, которые могут
5ыть приняты, "мкг/л” (или "нг/мл”), вероятно являются
единицами измерения, которые лучше всего подходят для
Международной системы (СИ) и также рекомендуются
Итальянским согласительным документом [33,105]. В ряде
лабораторий (8% в опросе САР) даже не знали о типе единиц
измерения, который они использовали [9,99,116].
Использование различных единиц (ФЭЕ или DDU. а также
различных единиц измерения) является затруднительным для
врачей, вызывая путаницу и потенциально приводя к
ошибочной классификации или ошибочному диагнозу у
пациентов [3,4,105]. Тот факт, что 33% из 1500 американских
лабораторий изменили свои единицы измерения В-димера с
рекомендованных производителем делает ситуацию ещё
^ более сложной [99]. Эти вариации ещё больше запутывают
^^^итуацию с диагностическим обоснованием, особенно когда
I соседние лаборатории используют разные единицы [99].
I Клинические лаборатории должны своевременно сообщать о
I любых изменениях единиц измерения D-димера своим
I клиентам. Ещё более важно, что достижение повсеместного
I согласия по одинаковой единице измерения является
I настоятельной потребностью для достижения гармонизации
иммунологического анализа D-димера [99,103]
Возраст-специфичные пограничные значения
Значения D-димера обычно повышаются параллельно
аарению, таким образом, приводя к высокой доли пожилых
пациентов с уровнями D-димера выше традиционных
пограничных значений при 500 мкг/л ФЭЕ
[1,4,33,99,103,105,117,118]. Использование скорректированных
по возрасту пограничных значений (то есть,
[скорректированное по возрасту пограничное значение, мкг/л
ФЭЕ] = [возраст в годах]) х 10) в настоящее рекомендуется
повсеместно для сообщения результатов анализа D-димера
(см. ниже) [33,118-120]. Использование этих пограничных
значений позволяет значительно повысить положительную
прогностическую ценность (ППЦ) без существенного
ухудшения отрицательной прогностической ценности (ОПЦ) и,
в конечном итоге, улучшить клиническую применимость
измерения D-димера у пожилых пациентов (то есть, в возрасте
50 лет и старше) с низкой клинической вероятностью
[12,33,118-120]. Наиболее валидированным для этой цели
является анализ Vidas» ("биоМерьё") [120]. Однако стратегия
коррекции по возрасту кажется менее эффективной с
анализом STA-Liatest» [121]. Анализ различных популяций с
различными иммунологическими анализами может объяснить,
как минимум, отчасти, такие разночтения. Это подчёркивает,
что полученные со специфическими анализами D-димера,
результаты нельзя экстраполировать с одного анализа на
другой [121].
Однако международный опрос по сообщению результатов
анализа D-димера продемонстрировал, что опубликованные
рекомендации по использованию скорректированных по
возрасту пограничных значений пока ещё не внедряются
Широкове в практику (то есть, менее 10% клинических
лабораторий применяет данный подход на практике) [105].
Вместе с 14 сочетаниями единиц измерения D-димера.
использование скорректированных по возрасту пограничных
значений дополнительно усложняет принятие клинических
решений — существует около 30 различных способов
сообщения результатов анализа на D-димер [105].
Международные усилия требуются для стандартизации
сообщения результатов анализа D-димера, чтобы проложить
путь для широкого применения скорректированных по возрасту
пограничных значений [106]. Специфические пограничные
значения, использованные для беременных и детей также
предложены [106,122,123]. Однако поскольку D-димер
физиологически повышается в ходе беременности,
идентификация точного диагностического порога D-димера
будет затруднительным [124]. Исследование биомаркёров^
диагностика ТЭЛА при беременности (DiPEP) недавно*
продемонстрировало, что ни один биомаркёр не обладает
диагностической эффективностью для установления диагноза
ВТЭ при беременности или в послеродовом периоде [125].
Время выполнения
ВВА является ключевым аспектом сообщения результатов
анализа D-димера, поскольку данный анализ применяется,
главным образом, при экстренных клинических состояниях.
Итальянский согласительный документ недавно установил
общее ВВА <1 ч, что кажется подходящим для ведения
подавляющего большинства запросов на экстренный анализ
[33].
Использование иммунологических анализов D-димера
характеризуется широким диапазоном линейности (то есть, до
5000 мкг/л) без выполнения дополнительных внешних
разведений вместе с использованием более быстрого и
валидировакного процесса центрифугирования. GyG или
надёжных МОП-анализаторов представляет собой ценный
подход к снижению ВВА [3,33,39,43-45,92,107], Ручной ELISA
не отвечает рекомендованному ВВА тогда как современные
анализы D-димера для центральной лаборатории с
--- стр. 248 ---
чостью аналитического процесса, варьирующим в
ах 15-40 мин с большей вероятностью отвечает 1*
«у критерию (табл. 3).
иыечательно, учитывая период полувыведения 6-8 ч для
^а, повторные анализы в течение данного временного
(рвала не имеют клинического обоснования [33]. В
/гейском исследовании 81% участников утверждал, что
шмеряли D-димер 24 в сутки [98].
шшческое применение
гее 30 лет назад было обнаружено, что 0-димер является
ажным биомаркёром как активации коагуляции, так и
фушения фибрина [8]. С этого момента О-димер
меняется при нескольких клинических состояниях,
мболее широко О-димер применяется для исключения ВТЭ у
ииентов с низкой или средней клинической вероятностью; D-
мер в настоящее время рассматривается в качестве биохим
ического золотого стандарта [1,4,33,98,126]. Анализ 0-димера
применим для оценки риска рецидива тромбоза и в
нестве руководства для антикоагулянтной тералии, для
еагностики и мониторинга ДВС, для исключения острого
есслоения аорты (ОРА) и для прогнозирования и лечения
кмботических осложнений у пациентов с тяжёлыми
•фекциями и сепсисом [1,4,127]. Изучены и другие способы
(мнического применения (например, прогнозирование
кшезни периферических артерий, идентификация вазо-
вклюзионного криза при серповидно-клеточной анемии, скр-
«инг внутрисердечных тромбов, прогнозирование ВТЭ при
мкдроме апноэ во сне), но клиническая валидация до сих пор
t проведена для данных состояний [4,128,129].
Ниже, авторы обсуждают роль 0-димера для исключения
6ТЭ, для прогнозирования рецидива ВТЭ, для
арогнозирования тромбоза у госпитализированных пациентов
герапевтического профиля и для диагностики и мониторинга
авс.
Авторы кратко представляют здесь некоторые показания,
обсуждавшиеся в литературе, а именно тромбоз мозговых вен
(ТМВ), ОРА и острую мезентериальную ишемию (ОМИ).
Некоторые показания для изм ерения D-димера
ромбоз мозговых вен
Согласно утверждению рекомендаций Американской
кардиологической ассоциации (American Heart Association,
AHA) и Американской ассоциации острых нарушений мозгового
кровообращения (American Stroke Assocaition, ASA),
нормальный уровень D-димера, лолученный с помощью
чувствительного анализа способен помочь в идентификации
пациентов с низкой вероятностью ТМВ. Однако класс и
уровень доказательств являются низкими (Mb класс; уровень
доказательности В), а использование D-димера
рассматривается чрезмерным при высокой степени
клинического подозрения на ТМВ [130]. Ввиду вариабельности
клинических проявлений диагноз ТМВ редко лодтверждается
посредством нейровизуализирующих исследований, которые,
однако остаются золотым стандартом диагностики ТМВ [131].
Валидированные оценки претестовой клинической вероятности
в помощь врачу в диагностике ТМВ также отсутствуют [131].
Мета-анализ, выполненный Дентали и др. (включено 14
Критические обзрры в клинической ла6оретории@ 561
исследований; 1134 пациента) обнаружил среднюю
чувствительность и специфичность для D-димера 93,9% и
89,7%, соответственно, у пациентов с подозрением на ТМВ.
Риск ложноотрицательных результатов анализа D-димера
включает большую длительность симптомов, ограниченное
вовлечение мозговых синусов и изолированную головную боль
[131].
Для подтверждения этих данных в дальнейщем необходимы
проспективные исследования. Недавний мета-анализ,
выполненный Алонс и др. (включено восемь исследований; 636
пациентов) продемонстрировал, что О-димер обладает
высокой ОПЦ у пациентов низкого риска с изолированной
головной болью для исключения ТМВ [132]. Пациенты низкого
риска определяются по отсутствию изменений
неврологического статуса, нормальным результатам
стандартной КТ головы (компьютерной томографии) и
отсутствию факторов риска, например, послеродовый период и
беременность. Чувствительность, слецифичность, ОПЦ и ППЦ
для диагностики ТМВ составили 97,8%, 84,9%, 33,1% и 99,8%,
соответственно [132]. Нормальные уровни D-димера. таким
образом, снижает частоту выполнения ненужного
нейровизуализирующего исследования.
Острое расслоение аорты
Симлтомы ОРА обычно включают боль в спине и/или животе,
остро возникшую разрывающую боль в грудной клетке,
асимметричное артериальное давление и расширение
средостения на обзорной рентгенограмме органов грудной
клетки [133]. Однако у многих лациентов симптомы
неспецифичны, а не установленный диагноз может быть
фатальным [133]. В диагностике ОРА в настоящее время
полагаются на визуализирующих методах (то есть, магнитно-
резонансная томография, эхокардиография, КТ с
контрастированием (I класс; уровень доказательности В)
[133,134]. Потенциальная применимость D-димера
основывается на возможности исключения ОРА у пациентов с ,
низкой клинической вероятностью, поскольку D-димер
описывается как устойчиво повышенный при ОРА [4,133,135].
Анализ D-димера также является быстрым, экономичным и
более доступным, чем визуализирующие исследования [136]. В
мета-анализе Кви и др. (включено пять исследований; 743
пациента) обнаружено, что чувствительность и слецифичность
в диагностике ОРА составила 94,5% и 69,1%, соответственно
[133]. Аналогичные характеристики выполнения были
получены в мета-анализе, проведённом Ватанабе и др.
(включено 12 исследований; 2827 пациента; чувствительность
и специфичность составила 95,2% и 60,4%, соответственно)
[137]. Уровень D-димера может, таким образом,
использоваться для исключения ОРА у пациентов с низкой
вероятностью заболевания [133,137]. Согласно рекомендациям
фонда Американского кардиологического колледжа (American
Colledge of Cardiology Foundation, ACCF) и AHA D-димер
нельзя использовать для исключения болезни у пациентов
высокого риска, а также в них не рекомендуется скрининг D-
димера для всех пациентов, подвергающихся обследованию
по поводу расслоения аорты (РА) [134]. Чувствительность и
частота неэффективности 0-димера у пациентов с оценкой
риска выявления РА (ADD-RS) 0. ^1, и 1 (высокий риск РА)
составили 100% и 0%, 98,7% и 0,8%, и 97,5% и 4,2%,
соответственно [138]. ADD-RS позволяет стандартизировать
--- стр. 249 ---
J 562й)Ж.ФАВРЕССЕИДР.
рку претестовой вероятности синдром острого расслоения
|рты [139]. Комбинированная ADD-RS (О или si) с
^цательным D-димером превосходила изолированное
вменение D-димера в диагностике ОРА [138,140,141].
(1нако точность О-димера была обнаружена ниже (частота
йффективности 4%) у пациентов высокого риска (ADD-RS 1);
КИМ образом D-димер не был приемлемым для исключения
«агноза РА в данных условиях [141]. В заключение,
тсутствие маркеров риска ОРА в сочетании с отрицательным
сзультатом анализа О-димера с уверенностью говорит против
|1!агноза РА [138,141]. Объединение ADD-RS с D-димером
дает рассматриваться для стандартизации диагноза РА [141].
'jcmpaH мезентериальная ишемия
Интерес к D-димеру в диагностике ОМИ также признаётся в
мтературе [142-145]. Существует четыре причины ОМИ:
ртериальный тромбоз (15-20%), венозный тромбоз (5%),
фтериальная эмболия (50%) и неокклюзионная
аезентериальная ишемия (20-30%) [146,147]. Неспособность
распознать ОМИ является причиной высокой смертности [147].
-^Яувствительность и специфичность спиральной КТ для
%1явления ОМИ определяется на уровне 93,3% и 95,9%,
Фответственно [148]. Согласно рекомендациям Европейского
общества травматологии и экстренной хирургии (European
Society for Trauma and Emergency Surgery, ESTES),
публикованным в 2016 г., D-димер не позволяет отличить
пациентов с ОМИ от пациентов без ОМИ [147]. Более того,
наблюдалось отсутствие корреляции между уровнем D-димера
I сыворотке крови и тяжестью ОМИ [143]. Однако в
рекомендациях цитируется только статья Чиу и др.
(проспективное исследование, выполненное на 67 пациентах),
юторая была опубликована в 2009 г. [143,147]. В 2017 г. мета
анализ, выполненный Сан и др. включал больше исследований
(12 исследований; 1300 пациентов), восемь из которых
рассматривали ОМИ. В четырёх других исследованиях имели
дело со странгуляционной кишечной непроходимостью,
острым некрозом кишечника и смешанными типами острой
ишемии кишечника, которые можно объединить под термином
"острая ишемия кишечника"; рассчитанная чувствительность и
специфичность составили 94% и 50%, соответственно [149].
Измерение D-димера, поэтому, может быть эффективным для
■ыявления пациентов с ОМИ. Требуется дополнительная
алидация этих результатов в крупных многоцентровых
клинических исследованиях.
Исключение диагноза венозной тромбоэмболии
Хотя уровни D-димера повышаются практически во всех
случаях острого ВТЭ, любые другие состояния, при которых
повышается синтез или разрушение фибрина также способны
создавать повышенные значения D-димера [2]. Эти состояния,
перечисленные в табл. 4, включают инфекции,
злокачественные опухоли, хроническое воспаление, старение,
беременность, недавно перенесённое хирургическое
вмешательство и травму. Крупное ретроспективное
исследование 1647 пациентов продемонстрировало, что
наиболее распространённые причины положительных
результатов анализа D-димера были связаны с инфекциями,
затем ВТЭ, обмороком, сердечной недостаточностью, травмой
и злокачественными опухолями [126]. Это особо следует учит
ывать у госпитализированных пациентов, поскольку D-димер
способен повышаться и по другим причинам, кроме ВТЭ и ДВС
[1]. Бротман и др. обнаружили, что только 22% госпита
лизированных пациентов имеют нормальные уровни D-димера
[150]. Таким образом, анализ D-димера не должен
рассматриваться специфичным для ВТЭ [1,2,4,33], и его
следует использовать, главным образом для исключения ВТЭ,
поскольку низкие значения D-димера отражают отсутствие
значимой (продолжающейся) активации свёртывания крови
[1,151].
Эпидемиология ВТЭ
ВТЭ, включая как ТГВ, так и ТЭЛА, является
жизнеугрожающим состоянием с частотой, варьирующей от
104 до 183 на 100 000 человеко-лет в Европе [152]. Заболев
аемость в целом выше среди мужчин старше 45 лет, а также
женщин детородного возраста [152]. Распространённость ВТЭ
оценивается в 422 случая на 100 000 человек для
изолированного ТГВ (69,9%), ТЭЛА (23,7%) или обоих
состояний (6,4%) [117]. Частота случаев ВТЭ кажется немного
выше у женщин по сравнению с мужчинами в США [117].
Заболеваемость ВТЭ также, как известно, резко повышается с
возрастом [153].
Следует отметить, что в течение последних десятилетий
общая заболеваемость ВТЭ существенно снизилась [154].
Более широкое внедрение тромбопрофилактики у
госпитализированных пациентов может, как минимум, отчасти,
объяснить этот результат. Специфично, что заболеваемость
изолированным ТГВ также снизилась в то время как
заболеваемость изолированной ТЭЛА повысилась [154].
Данное несоответствие может быть объяснено отсутствием
значительного улучшения точности ультразвуковой
диагностики ТГВ, тогда как улучшенное разрешение
визуализирующих исследований применяется для диагностики
ТЭЛА (то есть, мультидетекторная КТ) [154].
Таблица 4. Причины повышения Р-димера [1,126,127.164],
Острый респираторный дистресс-
синдром
Пожилой возраст
Болезнь Альцгеймера
Аневризма
Расслоение аорты
Артрит
Фибрилляция предсердий
Ожоги
Злокачественные опухоли
Хроническое воспаление
Инвалидность
Диссеминированное
внутрисосудистое свёртывание
крови
Сердечная недостаточность
HELLP-синдром
Гемолиз (серповидно-клеточная
анемия)
Кровотечение
Госпитализация
Воспалительные болезни кишечника
Ишемическая кардиомиопатия
Заболевание печени
Локализованная или системная
инфекция
Неонатальный период
Панкреатит
Посттрансплантационные
осложнения
Беременность или послеродовый
период
Недавно перенесённое
хирургическое вмешательаво
Болезни почек
Тяжёлая хроническая крапивница
Тромболитическая терапия
Травма
Венозный или артериальный
тромбоз
--- стр. 250 ---
олько факторов связаны с повышенным риском ВТЭ,
I объёмные хирургические вмешательства, госпитализа-
) поводу острых терапевтических заболеваний (например,
ной недостаточности, сахарного диабета или
онии), травму/переломы, тромбофилию. ожирение,
злокачественное новообразование, беременность или
вдовый период, длительные периоды обездвиженности и
пероральных контрацептивов [152,153,155}. В целом
вваемость после ТЭЛА является прогнозируемо хуже, чем
R изолированного ТГВ. Выживаемость для ТГВ через 3 мес
(Лет составляет 91,9% и 72,7%, соответственно, тогда как
|ТЭЛА 62,8% и 47,5%, соответственно [152,156].
ВТЭ является главной проблемой здравоохранения по всему
^ с рассчитанной заболеваемостью 3,0-3,3 случая на
Госпитализаций в год и частотой повторной госпитализации
|4% [152,157'-159]. По сравнению с госпитализированными
^льными субъектами, скорректированные средние
-■^отоэированные затраты были в 1,5-2,5 раза выше для
ЛВиентов с ВТЭ. Разница в затратах была наибольшей в
вние первых 3 мес [160,161]. Общие ежегодные затраты на
3 в 2007 г. варьировали от $7594 до $16 644 на пациента в
1А[158]. Относимые на счёт ВТЭ затраты оцениваются в 10
рлиардов долларов США.
fe] . Также рассчитано, что число случаев ВТЭ среди
фослых, как минимум, удвоится к 2050 г. (0,95 миллиона в
®б г. до 1,82 миллионов согласно прогнозам к 2050 г.) [117].
ыпопнвнив анализа D-димера
)хласно Агентству США по пищевым продуктам и
екарственным веществам (FDA) спецификации для
|Вствительности и ОПЦ анализа D-димера, применяемого для
Ш1ючения ВТЭ должны составлять >95% (при нижней границе
а90%) и 297% (при нижней границе ДИ 295%),
аответственно [163]. CLSI предоставляет немного более
строгие рекомендации для чувствительности и ОПЦ,
1хватывая 297% (при нижней границе ДИ 290%) и 298% (при
ей границе ДИ 295%), соответственно.
3] . На основании этих требований, анализы D-димера
можно классифицировать на две основные категории: (1) с
9ЫСОКОЙ чувствительностью (>95%) и низкой специфичностью
(<40%) и (2) с умеренной чувствительностью (80-94%) и
высокой специфичностью (до 70%) [164]. Количественные
лабораторные анализы с большей вероятностью обладают
более высокой ОПЦ по сравнению с полуколичественными и
количественными анализами [3]. Мета-анализ, опубликованный
Ди-Низио и др., который включал 113 исследований,
продемонстрировал, что ELFA (например, Vidas'c, Stratus DS*
("Сименс", США), AxSYM*), микропланшетные ELISA (например,
Asserachrom*, Enzygnost*) и латексные количественные
иммуноанализы (второе поколение анализов на основе латекса
[2]) (например, Tina-quant», STA-Liateste) обладают более
высокой чувствительностью (медиана. 295%), но меньшей
специфичностью (медиана, ±50%) [165]. Они также обнаружили,
что агглютинация цельной крови, латексный
полуколичественный или количественный анализ обладают
низкой чувствительностью (медиана, 84%) и высокой
специфичностью (медиана, 76%) [165]. Эти результаты также
^хвг
Критически* обюрь! в клинической лаборатории© ббЗ
подтвердились в мета-анализе Штейна и др, который включал
78 исследований [151]. Аналогично Рой и др. обнаружили, что
анализа ELFA демонстрируют наивысшее значение исключения
(наиболее низкое соотношение отрицательной вероятности, см.
ниже), а анализы с агглютинацией цельной крови наиболее
низкое [166]. Специфичность МОП-анализов D-димера с
цельной кровью в целом выше, чем лабораторных анализов D-
димера (71% и 69% для ТГВ и ТЭЛА. соответственно), означая,
что число пациентов, у которых ВТЭ можно исключить
увеличилось [91]. Однако чувствительность является низкой
(83% и 87% для ТГВ и ТЭЛА, соответственно) по сравнению с
анализами D-димера в центральной лаборатории [165]. В более
актуальных исследованиях также обнаружены оптимальные
диагностические характеристики выполнения для современных
лабораторных иммунологических анализов D-димера
(например, STA-Liatest®, HemosIL HS 500®, HemosIL AcuStar®,
Innovance® ("Сименс", США), Tina-Quant®)
[38,48,84,112,114,167,168]. He все МОП-анализы D-димера
подходят для использования с целью исключения ВТЭ [107].
Некоторые МОП-анализы одобрены только в качестве
вспомогательных для диагностики и продолжают требовать
дополнительных методов исследования для надёжного
исключения ВТЭ [107]. Также важно знать одобрило ли FDA
данный анализ для исключения ВТЭ [107]. К настоящему
времени немногие МОП-анализы D-димера отвечают
характеристикам выполнения, рекомендованным CLSI [95,107].
Количественные МОП-анализы находят себя более надёжными,
чем качественные МОП-анализы, особенно у пациентов с
низкой претестовой вероятностью ВТЭ [91,107,169]. Учитывая
совокупно, ВОП должен взвесить преимущества быстро
выполняемого МОП-аналиэа D-димера относительно
недостатков более слабых общих характеристик выполнения
[91].
Примечательно, что ОПЦ подвергается прямому влиянию
распространённости заболевания [38]. Например,
распространённость ТГВ варьирует межву 10-50% [38]. По этой
причине требуется точная интерпретация характеристик
выполнения иммунологических анализов 0-димера. Отношение
отрицательной вероятности может быть наиболее точным
критерием для оценки диагностических характеристик
выполнения анализа D-димера [170,171]. Отношение
отрицательной вероятности представляет собой величину
изменения шансов или вероятность болезни после получения
результата анализа [172]. Индекс числа пациентов, требуемых
для анализа (NNT) или число пациентов, у которых D-димер
должен быть иэмерён для исключения одного случая ВТЭ.
также может использоваться для сравнения диагностического
выхода выпускаемых промышленно иммунологических
анализов D-димера [168,173,174].
Правила клинического прогнозирования (ПКП)
Широко продемонстрировано, что оценка средствами
клинических шкал оценки должно сочетаться с анализом D-
димера для улучшения диагностической специфичности
результата D-димера и улучшения диагностической точности
[2,4,33,120,153,175]. Целью оценки клинической вероятности
является зависимость распространённости
--- стр. 251 ---
564 (g) Ж. ФАВРЕССЕ И ДР.
Таблица 5. Правила клинического прогнозирования для ТЭЛА (адаптировано из Ригини и др. (174)).
Шкала Уэллса Женевская Пересмотренная
Пункты Баллы Пункты Баллы Пункты Баллы
Предшествующая ТЭЛА или ТГВ 1,5 Предшествующая ТЭЛА или 2 Возраст >65 1
Частота сердечных сокращений >100 1,5 Частота сердечных 1 Предшествующая ТЭЛА или ТГВ 3
Недавнее хирургическое вмешательстео 1.5 Недавно перенесённое 3 Хирургическое вмешательство или 2
Клинические признаки ТГВ 3 Возраст Активное злокачественное 2
Альтернативный диагноз менее 3 60-79 1 Односторонняя боль в конечности 3
Кровохарканье 1 280 2 Кровохарканье 2
Злокачественные опухоли 1 Газы артериальной крови Частота сердечных сокращений
СОг(кПа] 75-94 3
<4.8 2 295 5
4,8-5,19 1 Боль в нижней конечности при 4
глубоких вен и односторонний
02 (кПэ)
<6.5 4
6,5-7.99 3
8-9,49 2
9,5-10,99 1
Обзорная рентгенография
Ателектаз 1
Подъём купола 1
Клиническая вероятиость Клиническая Клиническая вероятиость
Низкий <2 Низкий 0-4 Низкий 0-3
Промежуточной 2-6 Промежуточной 5-8 Промежуточной 4-10
Высокий >6 Высокий 29 Высокий 211
Дихотомизированный
ТЭЛА маловероятна S4
ТЭЛА вероятна >4
II точной интерпретации диагностических методов
д1едования D-димера путём выявления подгрупп пациентов
гласно различным уровня распространённости ВТЭ: низкая
10%), средняя (примерно 30%), высокая (>50%) или
иловероятная" (±10%) и "вероятная” (±35%) (155).
)гществуют дополнительные аспекты, которые поддерживают
оюльзование D-димера в сочетании с КПП, например, тот
икт, что некоторые пациенты с тромбозом могут иметь ложно-
трицательную концентрацию D-димера из-за
■пофибринолитического состояния, небольших тромбов (то
iCTb, дистального ТГВ или изолированной субсегментарной
ГЭЛА), антикоагулянтной терапии или, если анализ на D-димер
1ыполняется слишком рано или слишком поздно после тром-
So3a [1,2,4,33,48].
КПП извлекают из клинических исследований и включают
признаков, симптомов и факторов риска ВТЭ [2].
Использование двухуровневых оценок обычно
предпочтительнее, поскольку они носят прямой характер, а
трёхуровневые оценки зависят от чувствительности анализа на
D-димер (который редко известен врачам) [153,175]. Шкала
оценки Уэллса и женевская шкала оценки (модифицированная
или не модифицированная)— это два КПП, главным образом,
используемых при ТЭЛА, тогда как шкала Уэллса особенно
применима при ТГВ [155,169,174,176]. Эти шкалы для ТЭЛА
показаны в табл. 5. Диагностические характеристики
выполнения этих КПП обнаруживают себя почти
сопоставимыми [119,177-179]. Другие КПП также валидированы
и могут применяться в рутинной практике (например, Эмпирик,
Шарлотты или упрощённая женевская шкала) [1,177,180].
Качественная КПП не должна содержать субъективных
переменных и должна быть точной, воспроизводимой, легко
запоминаемой и предлагает стандартизированный подход по
сравнению с клинической оценкой (особенно для неопытных
врачей) [1,155]. Однако расчёт претестовой вероятности может
оставаться субъективным [181,182]. Эти алгоритмы
рассматриваются клинически валидированными, когда ряд
тромбоэмболических событий спустя 3 мес достигает 1-2% по
сравнению золотым стандартом (ангиография лёгочной артерии
для ТЭЛА и венография для ТГВ) [183].
Различные алгоритмы, сочетающие КПП и измерение D-
димера предложены и включены в международные
рекомендации [33,155,164,184]. "низкая" или "маловероятная"
вероятность обычно прослеживается посредством анализа D-
димера. ВТЭ может быть исключена, когда значения D-димера
находятся ниже специфичного для метода пограничного
значения, В этих условиях использование затратных по
времени, дорогостоящих и менее безопасных (то есть, из-за
облучения и/или введения контрастных препаратов) методов
будет ненужным [2]. Однако, когда клиническая вероятность
"высокая или вероятная" или "средняя/высокая", анализ D-
димера неэффективен и должны применяться
рентгенологические методы [2,185]. Положительный результат
анализа на D-димер также может служить пусковым событием
для проведения визуализирующих методов исследования [2].
Для ТГВ они будут включать ультразвуковое,исследование [183]
или допплерографию [183]. Для ТЭЛА наиболее часто прим
еняемые методики включают КТ-ангиографию легочной артерии
(КТАЛА) [183] или контрастную или неконтрастную магнитно-
резонансную томофафию, особенно когда КТАЛА не
рекомендуется [183]. В ряде исследований, основанных на
специфических алгоритмах сделан вывод о том, что
отрицательный результат D-димера у пациентов со "оценкой"
также способен безопасно исключить эпизод ВТЭ, таким
образом, улучшая применимость анализа D-димера и уменьшая
использование визуализирующих методов исследования
[155,180]. В ряде других исследований, включающих мета
анализ 1660 пациентов, продемонстрировано, что нормальная
концентрация D-димера вместе с низкой оценкой по шкалам
--- стр. 252 ---
падает ОПЦ до 95% [3.116.119.186].
|нако в современной практике такие клинические
1Ы не всегда соблюдаются [181.182]. В недавнем
в, который включал 487 врачей из шести стран, только
использовали шкалы претестовой вероятности, а 1 0%
чали или лодтвер>едали ТГВ на основании только
Штатов анализа D-димера. Более того, существенное
м врачей до сих лор назначает анализ D-димера у лацие-
1С высокой вероятностью ВТЭ, тогда как другие назначают
|алиэирующие методы исследования в случаях низкой
гестовой вероятности. Такое разбазаривание ресурсов
т привести к отрицательному влиянию на ресурсы
))воохранения [181,182]. Более того, в крупном
01едовании. которое включало 1117 центров и 1529
ментов с подозрение на ТЭЛА, диагностические меро-
вгия были несоответствующими у 662 пациентов (43%); у 36
|429 (6%) пациентов с подтверждённой ТЭЛА и 626 из 110
пациентов, у которых ТЭЛА была исключена [187]. Одним
Ииезависимых факторов риска несоответствующего лечения
^ ^ 0 отсутствие письменных алгоритмов, которые включали
влу оценки клинической вероятности. Основные усилия,
этому, должны гармонизировать применение различных
торитмов КПП.
В недавнем проспективном исследовании на основе 808
ииентов обнаружено, что низкий уровень D-димера (,750 мкг/л
ЭЕ), измеренный с помощью анализа D-димера MDA
сличественный анализ агглютинации на латексе, "биоМерьё"),
жт использоваться изолированно для исключения ТЭЛА без
вбходимости в оценке КПП [188]. Теоретическим
«имуществом ограничения применения КПП является
мжение затрат, относимых на счёт визуализирующих методов
хледования (например. КТАЛА и вентиляционно-
ерфузионного сканирования лёгких) и профилактика
блучения [188]. Однако анализ MDA в настоящее время на
ынке отсутствует. Более того, число пациентов с высокой
»етестовой вероятностью был абсолютно низким в данном
сследовании [188]. С другой стороны анализ D-димера
бладает ограниченной клинической ценностью у пациентов с
ысокой оценкой КПП, у которых распространённость 6ТЭ
ысока (то есть, имеется низкая ОПЦ) [164]. Дополнительные
^4|редования других анализов D-димера необходимы для
^Утверждения обнаруженных результатов. Тем не менее,
^Пользование анализа D-димера в качестве изолированного
ктода исследования не одобряется широко в большинстве
«комендаций и согласительных документов
1,2,4,33,38,127,164,175,183,189]. Это понятно, поскольку
1ЫСОКИЙ процент смертельных исходов у нелеченных пациентов
«ляется основным риском гиподиагностики ВТЭ [183,185].
Скорректированное по возрасту пограничное значение
Как обсуждалось ранее, значения D-димера склонны к
повышению с возрастом, таким образом, приводя к большей
|доле у пожилых пациентов (примерно 60%) со значениями D-
(имера выше традиционных пограничных значений 500 мкг/л
[•ЭЕ [1,4,33,105,117,118,190]. Специфичность D-димера для
'вТЭ у пожилых пациентов (0-18%, >80 лет) ниже по сравнению
[С более молодыми пациентами (49-67%, <50 лет). По этой
причине пожилые пациенты с меньшей вероятностью имеют
Критические обюры е клинической лабораторииО 565
отрицательные результаты D-димера, когда ВТЭ отсутствует
[12,118], а высокое число этих пациентов с низкой клинической
оценкой может подвергаться ненужным визуилизирующим
методам исследования из-за высоких значений D-димера [118].
Это обусловлено консолидированной доказательной базой,
которая демонстрирует, что распространённость ВТЭ
повышается с возрастом [12,119.152,174].
Скорректированные по возрасту пограничные значения вали-
дируются и рекомедуются по причине того, что их применение
увеличивает диагностическую специфичность без
существенного ухудшения ОПЦ [33,119,173,191-193]. Расчёт
скорректированного по возрасту пограничного значения
основывается на следующем уравнении: "скорректированное по
возрасту пограничное значение, мкг/л ФЭЕ = возраст в годах х
10 [119]". Таким образом, скорректированное по возрасту
пограничное значение у 70-летних пациентов составляет 700
мкг/л ФЭЕ (а не 500 мкг/л ФЭЕ). Коэффициент умножения "10"
немного округляется для улучшения практичности и
клинической применимости [119].
В исследовании ADJUST РЕ, которое включало более 3000
пациентов, проспективно продемонстрировано, что сочетание
скорректированного по возрасту пограничного значения и
клиническая оценка (шкала Уэллса или пересмотренная
женевская шкала) сопровождалась более высокой долей
пациентов, у которых ТЭЛА могла быть безопасно исключена
без дополнительной КТАЛА [120,194]. Во множестве других
исследований продемонстрировано, что число пациентов, у
которых можно исключить ВТЭ значительно увеличивается
после применения скорректированных по возрасту пограничных
значений, а данный подход также находит себя экономически
выгодным ввиду того, что меньшее число пациентов с низкой
клинической оценкой потребуется подвергнуть дорогостоящим ‘
визуализирующим исследованиям [120,168,174,183,194].
В недавнем мета-анализе оценивали клиническую
эффективность скорректированных по возрасту пограничных
значений у 12497 пожилых пациентов и пришли к выводу о том,
что чувствительность составила >97% во всех возрастных
категориях [118]. Прибавка в специфичности (до 23% лучшая
специфичность по сравнению с фиксированным пограничным
значением) была особенно желательна у пациентов старше 75
лет [118,120]. Данная стратегия была валидирована как для
ТЭЛА, так и для ТГВ со множеством выпускаемых
иммунологических анализов D-димера [38,119,120,168,191]. В
частности. Суде Эльферинк и др. обнаружили, что ОПЦ 9
иммунологических анализов D-димера всегт^а была >97% [38]. В
другом исследовании обнаружена ОПЦ>99% при использовании
пяти разных иммунологических анализов D-димера [168].
Недавно Фарм и др. сообщили, что 4 анализа О-димера
демонстрируют чувствительность >95% и ОПЦ >97%. тогда как
только один метод (MediRox*, Швеция) демонстрировал
немного меньшую чувствительность (94%) [191]. Хотя
скорректированные по возрасту пограничные значения кажутся
эффективными, следует соблюдать осторожность с
недостаточно или не подвергшимися валидации
иммунологическими анализами D-димера [106]. Недавно
использование скорректированных по возрасту пограничных
--- стр. 254 ---
(
еденными измерениями D-димера с применением
ииметрического метода (STA- Liateste), частота
1ьтато8 D-димера ниже обычного пограничного значения
min) у здоровых беременных составила 85%, 29% и 4,1%
время первого, второго и третьего триместров,
мтственно [202]. Аналогичные результаты наблюдались с
, 1мми анализами (MDA>” и анализом HemosIL MS'*} [203,204].
:|)слеродовом периоде D-димер возвращался к нормальному
«ню около б-й недели. В случае подозрения на ТЭЛА,
оюльку визуализирующие методы исследования могут
цергать мать и плод облучению, способность исключить
^ при помощи нерентгенографических методов имеет
wBBoe значение [107]. Чтобы улучшить применимость
|(льтатов D-димера, предложены, но ещё не валидированы в
нпном проспективном исследовании специфические
фвничные значения [124]. Однако, снова, отрицательный
•зультат D-димера сохраняет свою чувствительность и ОПЦ
Два крупных исследования продолжаются в настоящее
чВия по данной теме и могут дать важную информацию по
1).|1лучшему алгоритму для исключения ВТЭ у беременных
В настоящее время, чтобы избежать выполнения
,‘!вуалиэирующих исследований, измерение D-димера до сих
,р рекомендуются у беременных с подозрением ВТЭ и
: высоким КПП, как минимум, при подозрении на ТЭЛА [206].
У пациентов с диагностированным злокачественным
|вообраэованием значимость D-димера в диагностике ВТЭ
«кается [107]. Распространённость ВТЭ повышается (ВТЭ
фажает до 20% онкологических пациентов), а ОПЦ, по этой
мчине, снижается [107,207]. Крупный мета-анализ 10002
циентов продемонстрировал, что распространённость как
вкой оценки по шкале Уэллса и отрицательное значение D-
шера среди онкологических пациентов составила только 9%
.’08]. Также показано, что 88-94% пациентов со
локачественными новообразованиями требует
алолнительных методов исследования для исключения ВТЭ
Ю9]. Однако измерение D-димера, поскольку включено в
лу, может быть эффективным для идентификации
Дологических пациентов с низким или высоким риском ВТЭ
210].
Исключение ВТЭ у пациентов с болезнями почек также
!вляется затруднительным, учитывая, что фрагменты D-димера
)лиминируются, главным образом, посредством почечного
(пиренса и катаболизма в ретикулоэндотелиальной системе
[11]. Таким образом, Роберт-Эбади и др. продемонсфировали,
что концентрации О-димера увеличиваются соответственно
:остоянию почек, а доля отрицательных результатов D-димера
>(изилась с 46% до 11% при нормальном состоянии почек
(гЭО мл/мин) и средней степени почечной недостаточности (30-
59 мл/мин), соответственно [211]. Кроме того, Линдер и др.
хказали, что 100% пациентов с низкой рСКФ (<30 мл/мин; п -
J
29) имеют положительное значение D-димера [212].
.Специфичность, таким образом будет пропорциональна
|иижению, соответствующему состоянию почечной
^ ______________________
£ z
Критические обзоры е клинической ла6оратории@ 567
недостаточности [212,213]. Возможность использования
скорректированных по функциональному состоянию почек
пограничных значений должна быть верифицирована в
посвящённых специально этому вопросу исследованиях [212].
Прогнозирование рецидива ВТЭ
Риск рецидива во время 1-летнего наблюдения после первого
эпизода ВТЭ выше у мужчин (9,5%), чем у женщин (5,3%) и
склонно также увеличиваться со временем (9,1% и 19,7% у
мужчин и женщин через 3 года, соответственно) [214].
Интересно, что высокое значение D-димера сопровождается
повышенным риском рецидива ВТЭ [127]. На основании этого
указывается, что продолжительность антикоагулянтной терапии
у пациентов с ВТЭ может комбинироваться с результатами
анализа D-димера [1,215]. В исследовании PROLONG значение
D-димера увеличивалось спустя 1 мес после прекращения
приёма антагонистов витамина К (АВК) у 608 пацинетов с ВТЭ,
получавших антикоагулянты, которые получали лечение в
течение, как минимум, 3 мес [215]. Пациенты с нормальными
значениями D-димера измеренными с помощью анализа D-
димера Clearview Simplify»^ (количественный анализ с цельной
кровью) не возобновляли приём антикоагулянтов, тогда как у
пациентов с патологическими значениями D-димера случайным
образом распределялись для получения или не получения
новой антикоагулянтной терапии. Патологическая концентрация
D-димера наблюдалась примерно у 37% пациентов. Среди них
новый эпизод ВТЭ возник у 15; пациентов, которые прекратили
приём АВК, тогда как события ВТЭ развивались только у 2.9%
тех пациентов, которые получали терапию АВК
(скорректированное отношение рисков [ОР] 4,26; 95% ДИ 1,23-
14,6; р = 0,02). Ленани и др. повторно проанализировалй
данные исследования PROLONG, чтобы оценить пограничные
значения D-димера для нескольких количественных анализов
(Vidas'v, Innovance*, HemoslL*n STA-Liateste) [216]. На
основании post-hoc-анализа они определили специфичные для
возраста пограничные значения и идентифицировали более
высокое пороговое значение для пожилых пациентов (то есть, в
возрасте старше 70 лет) [216]. Использование стратегии на
основании специфичных для метода пограничных значений,
скорректированныз по возрасту и полу, таким образом,
рекомендуется для более точного прогнозирования
рецидивирования ВТЭ [217,218]. Использование результатов
количественных методов вместо качественных (то есть,
положительный или отрицательный) может быть более
подходящим для достижения данной цели [216-218]. Мета
анализ Дукетис и др., который включал 1818 пациентов из семи
проспективных исследований, обнаружил, что значения D-
димера было существенным предвестником ВТЭ (ОР 2,59; 95%
ДИ 1,90-3,52; р < 0,001) [214]. В целом значения D-димера
выше диагностического порогового значения спустя 3 мес
антикоагулянтной терапии у пациентов с первым неспро
воцированным событием ВТЭ сопровождались удвоенным
--- стр. 255 ---
рецидива по сравнению с пациентами с меньшими
1ИЯМИ D-димера [2,219]. Риск рецидива ВТЭ был сходным
молодых и пожилых пациентов. Недавно Налер и др.
онстрировали, что повышение значений D-димера
• and lnnovance«) наблюдались после отмены
*юагулянтной терапии спустя 1 мес (ОР 3,3; 95% ДИ 1,8-
.мужской пол (ОР 2,8; 95% ДИ 1,5-5,1), а использование
€ральных контрацептивов (ОР 0,1; 95% ДИ 0,0-0,9), было
жмым предвестником рецидива ТГВ у 479 пациентов, у
®ых был установлен диагноз проксимального ТГВ [220]. Эти
пры также обнаружили, что высокие значения VIII фактора
^2,2; 95% ДИ 1,2-4,0) могут быть предвестниками рецидива
1[220]. Важно дифференцировать между спровоцированной
(спровоцированной ВТЭ. Пациеты со спровоцированной ВТЭ
кле хирургического вмешательства, травмы нижней
|ечности и ортопедической иммобилизацией или
^итализацией по поводу терапевтического заболевания)
^Ауг крайне низкий риск рецидива по сравнению с пациентами
^1|(яровоцированной ВТЭ. которые имеют более высокий риск
шидива через два года (±20%) [221].
‘Для прогнозирования риска рецидива неспровоцированной
р разработано несколько моделей. В исследовании в
UbHOM времени Тосетто и др., выполненном с различными
Цизами D-димера в девяти центрах повышение значений D-
шера после прекращения антикоагулянтной терапии
страничное значение 500 мкг/л с количественным анализом
W "положительный" результат при качественном анализе),
олодой возраст (<50 лет), мужской пол и ВТЭ не
шровождаемая гормональной терапией у женщин
(ентифицировались в качестве наилучших предвестников
(цидива ВТЭ (площадь под графиком, 0,71) [222].
^агностические характеристики выполнения модели,
шючающие все эти переменные обладали большей
лагностической эффetaивнocтью по сравнению с
13олированным анализом D-димера (площадь под графиком
],б1; р < 0,001). По этой причине шкала оценки может быть
юлезной для решения о возможности отмены или
юзобновления антикоагулянтной терапии после обычного 3-
кесячного периода. Шкала оценки DASH была ретроспективно
шидирована в недавнем независимом когортном
едовании, но шкала, как кажется, работала лучше у более
лодых пациентов (<65 лет) [223]. Насколько известно
авторам шкала оценки DASH не была валидирована в рамках
интервенционного проспективного исследования.
Дополнительные алгоритмы. например. венская и
прогностическая модель HERD002 также разработаны [224].
венская прогностическая модель включает D-димер (анализ
Asserachrom*), пол и места указательного события [224,225].
Она была валидирована на внешней популяции, но, снова, не в
рамках интервенционного исследования [226]. Напротив,
модель HERD002 недавно была валидирована в
интервенционном исследовании, которое включало 3155
пациентов из нескольких стран [227]. Данная модель включала
D-димер (измеренный с помощью анализа Vidas*^ ; пограничное
значение 250 мкг/л), возраст, индекс массы тела (ИМТ) и
посттромботические признаки [224,228]. Вместе с этими
значениями комитет по научным вопросам и стандартизации
Международного общества тромбоза и гемостаза рекомендует
выполнять анализ на D-димер у всех пациентов с клиническим
подозрением на рецидив ВТЭ [229]. Однако осторожность
следует использовать при экстраполяции этих результатов на
Ш1И
Л
другие иммунологические анализы D-димера, Более того,
сохраняются противоречия в отношении наиболее подходящего
времени мониторинга D-димера в течение или после отмены
антикоагулянтной терапии. Наконец, точное определение
"положительного" или "отрицательного" D-димера (то есть,
точного пограничного значения) до сих пор остаётся не
удовлетворённой потребностью [2,214].
Прогнозирование риска ВТЭ у госпитализированных
пациентов
Недавно было обнаружено, что исходный уровень D-димера,
измеренный у 7441 госпитализированного пациента, был
независимо связан с симптоматической ВТЭ в течение периода
примерно 3 мес (скорректированное ОР 2,22; 95% ДИ 1,38-1,58;
р <0,001) [230,231]. Пациенты, госпитализированные по поводу
острого заболевания (ишемический инсульт, сердечная
недостаточность, дыхательная недостаточность, ревматические
заболевания, инфекции), несут повышенный риск развития ВТЭ
[231-234]. Оценка риска для ВТЭ, по этой причине, требуется
перед начало тромбопрофилактики [231]. Инструмент оценки
Международного регистра медикаментозной профилактики
венозной тромбоэмболии (International Medical Prevention
Registry on Venous Thromboembolism, IMPROVE) был
разработан с целью стратификации риска у
госпитализированных пациентов с терапевтическими
заболеваниями. Шкала оценки включает множество
клинических переменных, например, перенесённую ВТЭ,
диагностированную тромбофилию, имеющийся паралич нижней
конечности, имеющееся злокачественное новообразование,
иммобилизацию 27 дней, интенсивную терапию или нахождение
в кардиологическом отделении и возраст >60 лет [231].
Поскольку D-димер является независимым предвестником
симптомной ВТЭ, Гибсон и др. сочетали анализ D-димера с
инструментом оценки IMPROVE [231]. Уровень D-димера 22х
верхней референсной границы (6РГ), измеренный с помощью
платформы STA-Liatest, был отнесён к двум дополнительным
точкам в новой шкале оценки (IMPROVEDD). Популяция
исследования APEX использовалась для валидации данного*
подхода. Сочетание клинических переменных уже включенных в
шкалу оценки IMPROVE с результатами анализа D-димера
было эффективным в существенном улучшении дискриминации
риска и реклассификации риска у пациентов как через 42, так и
77 дней.
Диагностика и мониторинг диссеминированного
внутрисосудистого свёртывания
две является жизнеугрожающим состоянием, характеризуемым
постоянной активацией системы гемостаза с внутрисосудистым
образованием тромбина, образованием фибрина и усиленным
фибринолизом [3]. две у пациентов может проявляться
кровотечением, тромбозом или обоими состояниями [164].
Раннее распознавание ДВС является первостепенной задачей
для начала соответствующего лечения, которое обычно
включает устранение устранение вызвавшего синдром
состояния (например, сепсис, травма или ожоги, акушерские
заболевания, отравления, лекарственные препараты,
иммунологические расстройства и другие воспалительные
заболевания [1]. Международное общество тромбоза и
гемостаза (ISTH) [235] и Японское министерство
здравоохранения и социального благополучия [236] предложили
--- стр. 256 ---
чых шкалы оценки для диагностики и лечения ДВС.
мие этих систем оценки принесло сходную
мческую эффективность в отношении ДВС [1,237].
горными параметрами, включёнными в эти системы
являются число тромбоцитов. фибриноген,
«биновое время и ПРФ [235,236,238]. Хотя D-димер
!ТСй наиболее распространённым ПРФ, измеряемым в
^схих лабораториях, некоторые авторы указывают, что
еюримый фибрин может быть более специфичным для
рпения внутрисосудистого образования сгустка. D-димер
ратривается положительным, когда его значение 22 раза
^ ВРГ [1,4]. Как и для ВТЭ в настоящее время существуют
рлидированные доказательства того, что "нормальные"
рния D-димера исключают диагноз ДВС [127]. Однако
шожительные'* значения D-димера нельзя рассматривать
рифическими для ДВС, поскольку D-димер может
А1шаться при большом числе клинических состояний
^бл. 4). Повторное выполнение анализа D-димера (то есть. 3
в сутки) также важно для мониторинга ДВС [236,238,239].
)мтание D-димера и мономера фибрина позволяет выявлять
ииентов с септическим шоком с худшей выживаемостью [240].
м аоды
годня D-димер, становится одним из наиболее часто
ярашиваемых коагулографических методов анализа. D-
1мер, рассматриваемый биомаркёром активации коагуляции и
мбринолиза. применяется, главным образом, для исключения
)ТЭ. Отрицательное значение D-димера вместе с низкой
линической вероятностью позволяет безопасно исключить ВТЭ
лиц с подозрением на неё. В настоящее время рекомендуется
рименять анализы D-димера с крайне высокой
^уествительностью и ОПЦ для безопасного исключения ВТЭ
(>95% и 297%, соответственно). Однако положительные
начения D-димера всегда провоцируют проведение
лизуалиэирующих исследований для подтверждения ВТЭ,
^'итывая, что широкий диапазон заболеваний и состояний
' ]||)актеризуется повышением D-димера (то есть, старение,
воспаление, злокачественные новообразования, почечная
недостаточность). Недавно использование скорректированных
по возрасту пограничных значений для безопасного исключения
ВТЭ было предложено с целью существенного повышения ППЦ
без существенного ухудшения ОПЦ, так, чтобы, в конечном
итоге, улучшить клиническую применимость измерений D-
димера у пожилых пациентов с низкой клинической
вероятностью. Даже несмотря на то, что эти скорректированные
пограничные значения предлагаются в нескольких
рекомендациях, многие лаборатории до сих пор их не
применяют. По этой причине необходимы большие усилия по
внедрению в практику этих рекомендаций. Исключение ВТЭ у
специфических групп пациентов (то есть, беременных,
пациентов с сердечной недостаточностью, злокачественными
опухолями, периоперационный период) также является
критически* обзоры • клиничеоюй лаборатории@ 569
затруднительным. Применение МОП-анализов D-димера в
качестве быстрых скринингового инструмента является
особенно привлекательным для ВОП, поскольку
количественные анализы D-димера центральных лабораторий
не всегда легко доступны. Однако не все МОП-анализы D-
димера являются подходящими для использования с целью
исключения ВТЭ и должны применяться только те МОП-
анализы, которые были валидированы в клинических
испытаниях и разрешены к применению FDA.
Измерение D-димера также эффективно в прогнозировании
риска рецидива ВТЭ и риска ВТЭ у госпитализированных
пациентов, а также с целью диагностики и мониторинга ДВС.
Другие появляющиеся показания (то есть, прогнозирование
болезни периферических артерий, скрининг внутрисердечных
тромбов) требуют дополнительных исследований.
Преданалитические требования имеют первостепенное
значение в гемостазиологической лаборатории. Тем не менее,
литература уверяет в отношении нескольких
преданалитических переменных, которые оказывают влияние
на результаты D-димера (размер иглы, устройства типа
"бабочка", использование ПнП, in vitro гемолиз, стабильность). В
ряде специфических условий (то есть, экстренные ситуации,
пожилые пациенты, задержка перед центрифугирование),
результаты анализа D-димера могут сообщаться врачу без
ухудшения лечения пациента.
Основным недостатком анализов D-димера является
высокая вариабельность, наблюдаемая между
иммунологическими анализами. Такая вариабельность
объясняется теми фактами, что D-димер состоит из смеси
большого числа продуктов разругления перекрёстно-связанного
фибрина, применением различных моноклональных антител,
отсутствием международных сертифицированных внутренних
контролей или калибраторов и использованием различных
единиц измерения и клинических пограничных значений.
Дополнительные исследования требуются для достижения
гармонизации измерений D-димера. Продолжение дискуссии
между производителями, учёными и врачами обязательна для
достижения этой цели.
Благодарности
Авторы хотят поблагодарить мистера Николаса Бэйлли за
редактирование рисунков и таблиц.
Заявление о конфликте интересов
Авторы не сообщили о потенциальном конфликте интересов.
ORCID
Джузеппе Липпи hltp://orcid.org/0000-0001-9523-9054
Франсуа Мулльер http://orcid.org/0000-0001-6947-6099
Литература
[1] Адам С. С.. Кей Н. С., Гринберг К. С. Антиген D-димера:
--- стр. 257 ---
f
S70 (0) Ж. ФАВРЕССЕ И ДР.
актуальные идем и будущие перспективы. Blood. 2009; (21]
113:2878-2887.
Линкинс Л.А., Такач Лапнер С. Обзор анализов 0-димера,
хороший, плохой и злой. Int J Lab Hematol. 2017;39 (Supp11):98-
103. [221
I
1 4 )
Л
116]
|17]
118]
[19]
(20]
j Райли Р.С.. Жильбер А.Р., Далтон Д.Б. и др. Широко
применяемые типы и клиническое применение анализа D-
димера. Lab Med. 2016;47:90-102.
' Трахил Д., Липпи Д., Фавалоро Э.Д. Анализ О-димера.
лабораторные аспекты и актуальные вопросы. Methods Moi Biol.
2017;1646:91-104.
Бломбак Б. Фибриноген и фибрин —белки со сложными ролями в
гемостазе и тромбозе. Thromb Res. 1996;83:1-75.
Сидельманн Д.Д.. Грам Д., Есперсен Я. и др. Образование и
лизис фибринового сгустка: основные механнизмы. Semin
Thromb Hemost. 2000;26:605-618.
Медвед Л., Невенхузен В. Молекулярные механизмы инициации
фибринолиза фибрином. Thromb Haemost. 2003;89:409-419.
Гаффни П.Д., Лэйн Д.А., Каккар В.В. и др. Описание растворимого
комплекса 0-димер-комплекс Е при расщеплении перекрёстно
связанного фибрина. Thromb Res. 1975;7:89-99.
Ребер Д.. Де Моерлуэе П. Стандартизация анализа D-димера. В:
Китчен С., Олсон Д., Престон Ф. Э., ред. Качество в
лабораторном гемостазе и тромбозе. 2-е изд. Oxford, UK: John
Wiley & Sons; 2013. p. 136-146.
Гаффни П.Д., Зджелл Т. Крейтон-Кемпсфовд Л.Д. и др. Анализ
продуктов разрушения фибрина (ПРФ): анализ вопросов
стандартизации и целевые антигены в плазме крови. 8г J
Haematol. 1995;90:187-194.
Лип Д.И., Лоув Д.Д. D-димер фибррина: эффективный
клинический маркёр тромбогенеза'^ Clin Sci. 1995;89:205-214.
Хаасе К., Йоргенсен М., Эллервик К. и др. Зависимые от возраста
и пола референсные интервалы для D-димера: доказательства
значительного повышения с возрастом. Thromb Res.
2013;132:676-680.
Демпфле К.Э. Валидация, калибровка и специфичность
количественного анализа D-димера, Semin Vase Med. 2005,
5:315-320.
ISO Медицинские лаборатории — требования к качеству
и компетенциям. ISO 15189:2012. Женева, Швейцария:
Международная организация по стандартизации; 2012.
Липпи Д., Франчини М., Монтаньяна М. и др. Качество и
надёжость рутинных коагулографических исследований: можем
ли мы доверять этому образцу? Blood Coagul Fibrinolysis.
2006;17:513-519.
Плебани М. Ошибки в клинических лабораториях или ошибки в
лабораторной медицине? Clin Chem Lab Med. 2006;44: 750-759.
Плебани М., Карраро П. Ошибки в лаборатории: типы и частота.
Clin Chem. 1997;43:1348-1351.
Плебани М., Фавалоро Э.Д., Липпи Д. Безопасность пациента и
качество в лаборатории и анализа гемостаза: обновлённая
петля? Semin Thromb Hemost. 2012;38: 553-558.
Престон Ф. Э.. Липпи Д., Фавалоро Э.Д. и др. Вопросы качества
при лабораторном гемостазе. Haemophilia. 2010;16: 93-99.
Липпи Д., Фавапоро Э. Причине ошибок в медицинских лабора-
\ториях. В: Китчен С., Олсон Д„ Престон Ф. Э., ред. Качество в
лабораторном гемостазе и тромбозе. 2-е изд. Oxford. UK: John
Wiley & Sons; 2013. p. 22-31.
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
Маньетте A.. Шательен M., Шательен Б. и др.
Преданалитические вопросы в гемостазиолошческой
лаборатории, руководство для клинических лабораторий.
Thromb J. 2016;14:49.
Сальвано Д.Л., Липпи Д., Басси А. и др. Распространённость и
тип преданалитических проблем для образцов
госпитализированных пациентов в коагулографической
лаборатории. J Eval Clin Pract. 2008;14:351-353.
Гречу Д.С., Влад Я К.. Димитрзшку В. Индикаторы качества в
преданалитической фазе анализа в лаборатории. Lab Med.
2014;45:74-81.
Дикмен З.Д., Пиньяр А., Акбийюк Ф. Отбраковка образца в
лабораторной медицине: необходимость для безопасности
пациента? Biochem Med. 2015;25:377-385.
Эдкок Д.. Целостность образца и преданалитические перем
енные. В: Китчен С.. Олсон Д.. Престон Ф. Э., ред. Качество в
лабораторном гемостазе и тромбозе. 2-е изд. Oxford. UK: John
Wiley & Sons; 2013. p. 45-56,
Фрейзер К. Г. Биологическая вариация: от принципов к практике.
Washington, DC: ААСС Press; 2001. р. 67-90.
де Маат М.П., ван Ши М., КлкхЬт К. и др. Биологическая вариация
переменных гемостаза при тромбозе и кровотечении:
последствия для спецификаций характеристик выполнения. Clin
Chem. 2016;62:1639-1646.
Фавалоро Э.Д., Фанк Д.М., Липпи Д. Преданалитические пере
менные при коагулографическом анализе, связанные с
диагностическими ошибками в гемостазе. Lab Med. 2012:43:1-10.
Хант Б. Д.. Парратт Р., Кейбл М. и др. На активацию свёртывания
крови и тромбоцитов влияет гидрофобность искусственых
поверхностей. Blood Coagul Fibrinolysis. 1997;8:223-231.
Лоффен Р.. Клейнегрис М.К, Лубеле С.Т. и др.
Преаналитические переменные образования тромбина:
в направлении стандартной процедур и валидации метода. J
Thromb Haemost. 2012:10:2544-2554.
Липпи Д., Сальвано Д.Л... Монтаньяна М. и др. Влияние размера
игл, применяемых для забора образцов венозной крови, на
рутинные клинико-биохимические анализы. Clin Chem Lab Мер.
2006;44:1009-1014.
Липпи Д., Сальвано Д.Л., Гвиди Д.К. Отсутствие влияния
устройств типа "бабочка” на рутинные коагуляционные анализы
и измерение D-димера. J Thromb Haemost. 2005;3: 389-391.
Липпи Д.. Кервеллин Д., Касагранда Л. и др. Анализ D-димера
при подозрении на венозную тромбоэмболию в отделении
скорой медицинской помощи. Соглаоттельный документ АсЕМС,
CISMEL. SIBioC и SIMeL. Clin Chem Lab Med. 2014;52:621-628.
CLSI Сбор, транспортировка и обработка образцов крови для
тестирования коагуляции плазмы и молекулярного гемостаза.
Документ CLSI (Институт клинических и лабораторных
стандартов) Н21-А5, 5-е изд. Уэйн, Пенсильвания Институт
клинических и лабораторных стандартЪв; 2008.
Лерой-Матерон К., Гоял-Хельманн М. Влияние условий забора
образцов крови на измерения маркёров активации коагуляции
(фрагмент протромбина 1 + 2, комплексы тромбинантитромбин
и D-димеры). Thromb Res. 1994;74:399-407,
Джосселин Р.К, Джанатпур К., Ларкин Э. К и др. Сравнение
образцов, полученных из стеклянных пробирок с 3,2% цитратом
натрия и двух пластиковых пробирок для забора образцов крови
с 3,2% цитратом натрия при коагулографических исследованиях.
Ат J Clin Pathol. 2004;122:843-848,
Явас С.. Айаз С., Косе С.К. и др. Влияние систем забора крови на
коагулографические исследования. Turk J Haematol.
--- стр. 258 ---
1
ял
[48]
[49]
(50)
[51]
»12;29:367-375.
1уде Эльферин Р.Ф., Лут А.Э., Ван Де Класхёрст К.Г. и др.
Клиническая оценка восьми разных анализов О-димера для
исключения тромбоза глубоких вен у пациентов в условиях
J
первичного звена оказания медицинской помощи. Scand J Clin
Lab Invest. 2015; 75:230-238.
Шутгенс Р.Э., Хаас Ф.Я., Рувен Х.Я. и др. Отсутствие влияния
' гепаринизированной плазмы крови и других преданалитических
переменных на определение D-димера. Clin Chem. 2002;48:
1611-1613.
Вукович Т. К. Хамей А., Бигльмайер К. Анализ D-димера в
рамках рутинного клинико-биохимического профиля. Clin Chem.
1998;44:1557-1558.
Липпи Д., Сальвано Д.Л., Росси Л. и др. Аналитические
характеристики выполнения анализа D-димера для
автоматизированного иммуноаналитического анализатора
Immulite 2000. Int J Lab Haematol. 2007;29:415-420.
Лакруа P., Юдикон К., Поселе П. и др. Влияние
преданалитических параметров на измерение циркулирующих
микрочастиц: в направлении стандартизации протокола. J
Thromb Haemosl. 2012:10:437-446.
Ле-Кепле С.. Пари М., Нуйер К. и др. Преданалитичесхие
эффекты транспортировки пневмопочтой на рутинные
гематологические и коагулографичесхие анализы, глобальные
анализы коагуляции и анализы функции тромбоцитов. Thromb
Res. 2017;153:7-13.
Валлин О., Содерберг Я., Гранквист К. и др. Преданалитические
эффекты транспортировки пневмопочтой на рутинные
гематологические, коагулографичесхие параметры, функции
тромбоцитов и глобальную коагуляцию. Clin Chem Lab Med.
2008;46:1443-1449.
Будауд Л.. Диваре Мари Ж., Безо П.А. Быстрое
центрифугирование для рутинных коагулографических
исследований. Ann Biol Clin. 2006:64:315-317.
Сальвано Д.Л., Липпи Д.. Монтанья М. и др. Влияние
температуры и длительности хранения перед
центрифугированием образцов на рутинные исследования
свёртывающей системы крови. Int J Lab Hematol. 2009:31:462-
467.
Тулон П., Меже С., Хангар М. и др. Влияние разной продо
лжительности хранения при комнатной температуре образцов
нецентрифугированной цитратной крови на результаты
рутинных коагулографических анализов. Результаты
двухцентрового исследование и обзор литературы. Int J Lab
Hem. 2017;39:458-468.
Эльф Д.Л., Стрендберг К., Свенссон П.Д. Характеристики
выполнения двух относительно новых количественных анализов
D-димера (Innovance O-dimer и AxSYM D-dimer) для исключения
тромбоза глубоких вен. Thromb Res. 2009;124:701-705.
Липпи Д.. Аванцини П. Зобби В. и др. Влияние механического
гемолиза крови на два иммунологических анализа D-димера.
Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23:461-463.
Липпи Д., Бланкаэр Н. Бонини П. и др. Гемолиз: обзор ведущих
причин непригодности образцов в клинических лабораториях.
Clin Chem Lab Med. 2008;46:764-772.
Липпи Д., Плебани М., Фавалоро Э.Д. Искажение результатов
коагулографических исследований: внимание к ложному
гемолизу, желтухе и липемии. Semin Thromb Hemost. 2012;39:
258-266,
Липпи Д., фон Мейер А.. Кадзмуро Д. и др. Качество образцов
KpvfTM4«CKtte обзоры в клииичесжой n«6op«TopiwQ 571
крови. Diagnosis (Bed). 2018. DOI: 10.1515/dx- 2018-0018.
[53] Липпи Д., Монтаньяна М., Сальвано Д.Л. и др. Искажение под
действием лизиса клеток крови при рутинных
коагулографических исследованиях. Arch Pathol Lab Med.
2006;130:181-184.
[54] Д'Анджело Д., Вилла К.. Тамборини А. и др. Оценка основных
коагулографических анализов в присутствии гемолиза у
здоровых субъектов и пациентов, получающих пероральные
антикоагулянты. Int Jnl Lab Hem. 2015:37: 819-833.
[55] Карраро П., Сервидио Д., Плебани М. Гемолизированные обр
азцы: причина для отбраковки или клиническая задача? Clin
Chem. 2000;46:306-307.
[56] Липпи Д., Ипполито Л., Тонделли М.Т. и др. Искажение под
действием гетерофильных антител при анализе D-димера.
Описание клинического случая. Blood Coagul Fibrinolysis.
2014;25: 277-279.
[57] Муглер К., Лефкович Я.Б. Ложноположительный результат D-
димера у пациента с болезнью Каслмана. Arch Pathol Lab Med.
2004;128:328-331.
[58] Питтет Я.Л., де Моерлузе П., Ребер Г. и др. VIDAS D-димер:
быстрый количественный ELISA для измерения 0-димера в
плазме крови. Clin Chem. 1996;42:410-415.
[59] Ла'улу С.Л., Доминген К.М., Робертс В.Л. Характеристики
выполнения анализа AxSYM D-димер. Clin Chim Acta.
2008;390:148-151.
[60] Парк С.Я., Чи Х.С., Чун С.Х. и др. Оценка характеристик выполн
ения. включая влияние искажающих веществ инновационного
анализа D-димера на коагулографическом анализаторе Sysmex.
Clin Exp Thromb Hemost. 2018; 4:11-14.
[61] Чен Л., Чен И. Характеристики работы автоматизированного
коагулографического анализатора Sysmex CS-5100. Clin Lab.
2015:61:653-660.
[62] Флидер Т., Грипп Т., Кнаббе К. и др. Коагулографический
анализатор Sysmex CS-5100 предлагает сопоставимые
аналитические характеристики функционирования и
превосходную производительность. Pract Lab Med. 2016;6:36-47.*
[63] Хуанг X., Ли X.. Ли Д. Влияние концентрации моноклонального
белка в сыворотке крови на гемостаз у пациентов с
множественной миеломой. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;
26:555-559.
[64] Роллер Р.Э., Лахоусен Т.. Липп Р.В. и др. Повышенные
результаты D-димера у здоровых пациентов. Blood Coagul
Fibrinolysis. 2001;12:501-502.
[65] By 1Д.И., Ыин И.Ф., Тенг Д.Л. идр. Парапротеин IgMk, полученный
у пациента с гаммопатией, способен связываться с
кардиолипином и искажать коагулографические анализы:
описание клинического случая. ВМС Immunol. 2017;18:32.
[66] Гардинер К., Пеннанеа'ч К., Макки И.Д. и'др. Ложно-повышенные
результаты D-димера у здоровых пациентов с учётом
гетерофильных антител. BrJ Haematol, 2003;122:871-873.
[67] Руверье Ж.А., Девинье Ж., де Мастре Э. и др. Расхождение
между двумя методами измерения D-димера: один случай
искажения под действием человеческих противо-мышиных анти
тел. Ann Biol Clin (Paris). 2008;66: 441-446,
[68] Фаврессе Ж., Бурлаку М.К.. Маитье Д. и др. Искажения
иммунологических анализов функций щитовидной железы:
клиническое
--- стр. 259 ---
Л
>
щ
75)
(77)
[791
[801
18П
применение и алгоритм выявления. Endocr Rev. 2018;39:в30-
850.
Бом-Вейгерт М., Виссель Т., Мут X. и др. Долго- и краткосрочная
in vitro стабильность D-димера. измеренного с помощью [83]
анализа D-димера Innovance. Thromb Haemost, 2010;103: 461-
465.
Бецу Ф., Руссель Б., Жиламе Н. и др. Долгосрочная ста
бильность коагулографическиж переменных: белок S в [84]
качестве биомаркёра для преданалитических связанных с
хранением вариаций в плазме крови человека. Thromb
Haemost. 2009;101:1172-1175. [85J
Фоша М., Бате С., Руссо В. и др. Влияние замораживания
плазмы при -20 градусах Цельсия в течение 2 недель на
протромбиновое время, активированное частичное
тромбопластиновое время, время разведённого яда гадюки [86]
Рассела, резистентность активированного протеина С и
уровни D-димера. Clin AppI Thromb Hemost. 2015;21:41-47.
Вудхамс Б., Жирадо О.. Бланко М. Я. и др. Стабильность
коагуляционных белков в замороженной плазме крови. Blood
Coagul Fibrinolysis. 2001;12:229-236.
Басгин П., Фаврессе Ж.. Штриль К. и др. Оценка стабильности in [87]
vitro: запрос на гармонизацию среди исследований. Clin Chem
Lab Med. 2018;56:e121-e124.
Топич Э., Николач Н., Пантегини М. и др. Как оценить качество
вашего аналитического метсща? Clin Chem Lab Med.
2015;53:1707-1718. [88]
Цурхер М., Сульэер И.. Барицци Д. и др. Стабильность анализов
свёртывающей системы крови, выполненных в плазме крови,
полученной из цитратной цельной крови, транспортированной [89]
при температуре окружающей среды. Thromb Haemost.
2008;99:416-426.
Кемкес-Маттес Б., Фишер Р., Питц Д. Влияние хранения цельной
крови при температуре среды в течение 8 ч и 24 ч на [90]
протромбиновое время, активированное частичное
тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время,
антитромбин и D-димер. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011:22:215- [91]
220.
Римач В.. Коэн Херак Д. Приемлемо ли использовать
коагулографические образцы плазмы крови, хранившиеся при
комнатной температуре и 4 градусах Цельсия в течение 24 ч
для дополнительных анализов протромбинового времени, [92]
активированного частичного тромбопластинового времени,
фибриногена, антитромбина и D-димера? Int J Lab Hem.
2017;39:475-481.
Жао И., Лв Г. Влияние температуры и длительности хранения
на измерение активированного частичного
тромбопластинового времени, О-димеры, фибриноген, [93]
протромбиновое время и тромбиновое время в образцах
цитратной цельной крови. Int Jnl Lab Hem. 2013; 35:566-570.
Калиези К., Ребер Д., Ламмле Б. и др. Согласованность [94]
результатов анализа D-димера, измеренного с помощью
быстрого твердофазного анализа (VIDAS) перед и после
хранения в течение 24 ч или транспортировки исходных [95]
образцов цельной фови. Thromb Haemost. 2000;83:177-178.
Жосселин Р.К., Двайр Д.В. Определение влияния
замораживания на коагулографические анализы: сравнение
результатов между свежей и однократно замороженной- [96]
оттаянной плазмой крови. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015:26:69-
74.
Рилатт Д.Б., Блейк А. С.. Коттис П.Э. и др. Иммунологический [97]
анализ на D-димер человека с использованием
моноклональных антител. Thromb Res. 1983;31:767-778.
[82] Гринберг К. С., Дивайн Д.В., Маккри К.М. Измерение
уровней D-димера фибрина в плазме крови с использованием
моноклональных антител, спаренных с латексными шариками.
Ат J Clin Pathol. 1987;87:94-100.
Липпи Д.. Лима-Оливейра Д., Брокко Д. и др. Расчёт
расхождения результатов ручного пипетирования у одного
лаборанта и между лаборантами. Clin Chem Lab Med.
2017:55:962-966.
Липпи Д.. Ипполито Л., Русселло Т. и др. Аналитические
характеристики применения нового ACL AcuStar HemosIL D-
Dimer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23:164-167.
Сальвано Д.Л., Липпи Д., Манцато Ф. и др. Аналитическое
сравнение иммунологических иммунологических анализов
AxSYM, HemosIL DD HS и innovance D-dimer c Vidas D-dimer. Int
J Lab Hematol. 2009;31:475-477.
ван дер Грааф Ф., ван ден Борн X.. ван дер Колк М. и др.
Исключение тромбоза глубоких вен с помощью анализа D-
димера (сравнение 13 методов анализа D-димера у 99
амбулаторных пациентов с подозрением на тромбоз глубоких
вен с применением веногрэфии в качестве эталонного метода
исследования. Thromb Haemost. 2000;83:191-198.
Маунтин Д., Якобс И., Хейг А. Анализ D-димера VIOAS при
венозной тромбоэмболии: исследование проспекшвного
надзора демонстрирует поддержание чувствительности и
специфичности при использовании в обычной клинической
практике. Ат J Emerg Med. 2007;25:464-471.
Перрье А., Демараис С., Мирон М. Д. и др. Неинвазивная
диагностика венозной тромбоэмболии у амбулаторных паци
ентов. Lancet 1999;353:190-195.
Сидельманн Д.Д.. Грам Д., Ларсен А. и др. Аналитическая и
клиническая валидация новой системы анализа в месте ока
зания помощи для определения D-димера в крови человека.
Thromb Res. 2010;126:524-530.
Хельмерссон-Карлквист Д., Карлссон Б., Фредрикссон А. и др.
Оценка анализа D-димера Alere для исследования в месте
оказания помощи. J Thromb Thrombolysis. 2014:38:250.
Лукассен В.А.. Эркенс П.М., Гирсинг Г.Я. и др. Количественный
анализ D-димера в месте оказания помощи в сравнении*с
качественным анализом D-димера при исключении
тромбоэмболии легочной артерии в рамках первичного звена
медицинской помощи. J Thromb Haemost 2015;13:1004-1009.
Сен Б.. Кестевен П.. Авери П. Сравнение метода анализа В-
димера в месте оказания помощи (РОСТ) против современного
лабораторного анализа у пациентов с подозрением на
венозную тромбоэмболию (ВТЭ). обратившихся в отделение
скорой медицинской помощи (ОСМП). J Clin Pathol. 2014;67:437-
440.
Марквардт У.. Апау Д. Анализ D-димера в месте оказания
помощи в отделениях скорой медицинской помощи. Emerg
Nurse. 2015:23: 29-35.
Руни К.Д.. Шиллинг У.М. Анализ в месте оказания помощи в
перегруженном отделении скорой медицинской помощи —
можем ли мы изменить ситуацию? Crit Саге. 2014;18:692.
Гирсинг Г.Я., Толль Д.Б., Янссен КД. и др. Диагностическая
точность и удобство применения 5 анализов D-димера для
применения в месте оказания помощи для исключения
тромбоза глубоких вен. Clin Chem. 2010;56:1758-1766.
Демпфле К.Э., Зипс С., Эргюль X. и др. Испытание сравнения
анализа фибрина (FACT): корреляция анализов растворимого
фибрина с 0-димером. Thromb Haemost 2001;8б: 1204-1209.
Мейер П.. Хаверкейт Ф., Клюфт К и др. Модель для
гармонизации результатов анализов различных
количественных методик D-димера. Thromb Haemost 2006:95:
567-572.
--- стр. 260 ---
4
I Шпаннагль M., Хаверкейт Ф., Рейнауэр X. и др. Характеристики
выполнения количественных анализов О-димера в лаборат
орной практике. Blood Coagut Fibrinolysis. 2005; 16; 439-443.
J Олсон Д.Д., Каннингем М.Т., Хиггинс Р.А. и др. D-димер
простой метод анализа, трудноразрешимые проблемы. Arch
Pathol Lab Med. 2013:137:1030-1038.
Я] Дженнингс И., Вудс Т.А., Китчен Д.П. и др. Лабораторное
измерение О-димера; улучшенная согласованность между
методами посредством калибровки. Thromb Haemost.
2007;98:1127-1135.
}1] Мадойва С., Китаджима И.. Омори Т. и др. Отличающаяся
реактивность представленных на рынке моноклональных
антител анализов О-димера и плазменных ПРФ в отношении
молекулярных вариантов продуктов разрушения фибрина.
Thromb Res. 2013:132:457-464.
02] Нивенхуэен В. Референсный материал для гармонизации
анализов О-димерз. Подкомитет по фибриногену комитета по
научным вопросам и стандартизации Международного
общества тромбоза и гемостаза. Thromb Haemost.
1997:77:1031-1033.
Лонгстафф К., Эдкок Д., Олсон Я.Д. и др. Гармонизация D-
димера — призыв действовать. Thromb Res. 2016:137; 219-220.
104) Демпфле К.Э. Анализы О-димера: актуальный статус и новые
технологии анализа. Thromb Res. 2006;118: 569-571.
105] Липпи Д., Триполи А., Симундич А.М. и др. Международный
опрос по отчётности анализа О-димера: запрос на ст
андартизацию. SeminThromb Hemost. 2015;41:287-293.
,106) Гудвин А. Д., Хиггинс Р. А., Мозер К.А. и др. Вопросы,
окружающие скорректированные по возрасту пограничные
значения О-димера, которые практикующим врачам следует
знать при обследовании пациентов с подозрением на
тромбоэмболию легочной артерии. Ann Intern Med.
2017;166:361-363.
[107] Гианницис Э., Майр Я., Кристерссон К. и др. Как использовать
0 -димер в экстренной помощи кардиологическим пациентам.
Еиг Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017;6:69-80.
[108] Триполи A. Чантарангкуль В. Характеристики выполнения
количественных методов анализа О-димера: результаты
итальянской схемы внешней оценки качества. J Thromb
Haemost. 2007;5:184-185.
Китчен С. Обеспечение качества в гемостазиологии.
Сравнение европейского и североамериканского подходов. Lab
Hematol. 2004;10:175-177.
[110] Сирагуса С. Анализ О-димера: преимущества и ограничения в
скорой медицинской помощи для ведения пациентов с острой
венозной тромбоэмболией. Int Emergency Med. 2006;1:59-66.
[111] Килинг Д.М,, Макки И.Д., Муди А. и др. Диагностика тромбоза
глубоких вен у симптомных амбулаторных пациентов и
возможности для клинического обследования и анализа D-
димера для снижения потребности в диагностических
визуализирующих исследований. Вг J Haematol. 2004,124:15-
25.
[112] Перно Г, By X., де Маистре Э. и др. Валидация анализа STA-
Liatest D-DI для исключения тромбоэмболии легочной артерии
согласно наиболее актуальным рекомендациям Института
клинических и лабораторрных стандартов/Америкаиского
агентства по пищевым продуктам и лекарственным средствам.
Результаты многоцентрового исследования лечения. Blood
Coagul Fibrinolysis. 2017; 28:254-260.
л»)
[113] Боээр к., Зигмунд Р.. Шмидт Д. и др. Сравнение шести
анализов D-димера для выявления заподозренного
клинически тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Blood
Coagul Fibrinolysis. 2009;20:141-145.
[114] Коэн Херак Д.. Милош М., Задро Р. Оценка аналитических
характеристик выполнения инновацинного анализа D-DIMER.
Clin Chem Lab Med. 2009;47:945-951.
[115] де Моэрлузе П., Паларети Д., Агилар К, и др. Многоцентровая
оценка нового количественного высокочувствительного
анализа D-димера для исключения венозной тромбоэмболии.
Thromb Haemost. 2008;100:505-512.
[116] Лукассен В.А., Гирсинг ГЯ.. Эркенс П.М. и др. Правила
принятия клинического решения для исключения
тромбоэмболии легочной артерии: мета-анализ. Ann Intern
Med. 2011:155:448-460.
[117] Дительцвейг С.Б., Джонсон Б. X.. Лин Я. и др,
Распространённость клинической венозной тромбоэмболии в
США: современные тенденции и будущие лереспективы. А т J
Hematol. 2011;86:217-220.
[118] Шутен Х.Я., Гирсинг Г.Я., Кожк Х.Л. и др. Диагностическая
точность традиционных и скорректированных по возрасту
пограничных значений D-димера у пожилых пациентов с
подозрением на венозную тромбоэмболию; систематический
обзор и метаанализ. BMJ. 2013:346:12492.
[119] Дума Р.А., ле Галь Г, Зонне М. и др. Возможности значений
скорректированного пограничного значения D-димера для
улучшения исключения тромбоэмболии легочной артерии у
пожилых пациентов; ретроспективный анализ трёх крупных
когорт. BMJ. 2010;340:с1475.
[120] Ригини М.. Ван Эс Я., Ден Экстер П.Л. и др.
Скорректированные по возрасту пограничные знач^ия D-
димера для исключения тромбоэмболии легочной артерии:
исследование ADJUST-PE. Jama. 2014;311:1117-1124 .
[121] Перно Ж., Майнан М., Марлу Р, Спорность применения
скорректированного порога О-димера для исключения*
венозной тромбоэмболии: анализ данных индивидуальных
пациентов из двух исследований методов диагностики:
комментарий. J Thromb Haemost 2016;14:2553-2554.
[122] Монале П., Барнс К., Игнатович В. и др. Развитие гемостаза.
Влияние на коагулографические клинические лаборатории.
Thromb Haemost. 2006;95; 362-372.
[123] Щечи П.Б., Йоргенсен М., Клайнбард А. и др.
Гемостазиологические референсные интервалы при
беременности. Thromb Haemost. 2010;103:718-727.
[124] Тромер К., ван дер Поль Л. М., Клок Ф.А. и др. Подводные
камни в диагностике тромбоэмболии легочой артерии при
беременности. Thromb Res. 2017;151(Suppl 1): S86-S91.
[125] Хант Б. Д., Пармар К., Хорспуль К. и др. Исследование
биомаркеров DiPEP (Diagnosis of РЕ in Pregnancy):
Обсервационное когортное исследование, усиленное
дополнительными случаями для определения
диагностической применимости биомаркёров для подозрений
для венозной тромбоэмболии во время беременности и
послеродового периода. Вг J Haematol, 2018;180:694-704.
[126] Липпи Д., Бонфанти Л., Сакценти К. и др. Причины повышения
D-димера у пациентов, поступающих в крупное городское
отделение скорой медицинской помощи. Еиг J Intern Med.
2014;25: 45-48.
[127] Триполи А. Анализ D-димера в лабораторной практике. Clin
--- стр. 261 ---
4
6
Chem. 2011;57:1256-1262.
8] Гарсия Сувая А., Алонсо-Фернандез А. де ла Пенья М. и др.
Высокие уровни О-димера после прекращения приёма
антикоагулянтов при тромбоэмболии легочной артерии при
синдроме апноэ во сне. Еиг Respir J. 2015;46:1691-1700.
Э) Липпи Д., Маттиуззи К., Франчини М. Синдром апноэ во сне и
венозная тромбоэмболия. Систематический обзор. Thromb
Haemost. 2015;114:958-963.
30] Шапошник Г, Баринагаррементерия Ф., Браун Р. Д. младший и
др. Диагностика и лечение тромбоза мозговых вен: заявление
для медицинскизх работников от Американской
кардиологической ассоциации/Американской ассоциации
инсульта. 2011:42:1158-1192.
i31] Дентали Ф., Сквиццато А., Марчези К. и др. Анализ О-димера в
диагностике тромбоза мозговых вен: систематический обзор и
мета-анализ литературы. J Thromb Haemost. 2012;10:582-589.
'32] Алонс И.М., Джеллема К., Вермер М. Я. и др. D-димер для
исключения тромбоза мозговых вен: мета-анализ пациентов
низкого риска с изолированной головной болью. ВМС Neurol.
2015:15:118.
33] Цуй Ц.С., Цзин Ч.П., Чжуан С.Ц. и др. D-димер в качестве био
маркёра при остром расслоении аорты: систематический
обзор и мета-анализ. Medicine (Baltimore). 2015; 94:е471.
|l341 Хирацка Л.Ф., Бакрис Д.Л., Бекман Д.А. и др. Рекомендации
2010 АССР/ AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM по
диагностике и лечению пациентов с поражением грудного
отдела аорты: рабочая группа фонда американского
кардиологического колпеджа/американской кардиологической
ассоциации по практическим рекомендациям, Американской
ассоциации торакальной хирургии, Американского колледжа
рентгенологии, Американской ассоциации инсульта,
Общества сердечно-сосудистых анестезиологов, Общества по
сердечно-сосудистой ангиографии и вмешатепьствам,
Общества интервенционной рентгенологии. Общества
торакальных хирургов и Общества сосудистой медицины.
Circulation. 2010;121:е266-е369.
[135] Сузуки Т.. Дистанте А., Зизза А. и др. Диагностика острого
расслоения аорты с помощью D-димера опыт
международного регистра подисследования острого
расслоения аорты по биомаркёрам (IRAD-Bio). Circulation.
2009; 119:2702-2707.
^36] Шимони А., Филион К.Б., Мотилло С. и др. Мета-анализ
применимости d-димера для диагностики острого расслоения
аорты. А т J Cardiol. 2011;107:1227-1234.
[137] Ватанабе X.. Хорита Н., Шибата И. и др. Точность
диагностических методов исследования О-димера для
синдрома острого поражения аорты: систематический обзор и
мета-анализ 22 исследований с 5000 субъектами. Sci Rep.
2016:6:26893.
[138] Назериан П., Морелло Ф., Ванни С. и др. Комбинированное
применение шкапы риска выявления расслоения аорты и D-
димер при диагностическом обследовании при подозрении на
острое расслоение аорты. Int J Cardiol. 2014:175:78-62.
[139] Роджерс А.М., Херманн Л.К., Бухер А.М. и др.
Чувствительность шкалы риска выявления расслоения аорты,
нового инструмента на основе рекомендаций для выявления
острого расслоения аорты при первичных проявлениях:
результаты из международного регистра острого расслоения
аорты. Circulation. 2011;123:2213-2218.
[140] Фанг Ж., Жу С.Х., Вей С. и др. Диагностическая ценность
сочетания D-димера с другими индикаторами у пациентов с
подозрением на острое расслоение аорты. Int J Cardiol.
2018:268:215.
[141] Назериан П., Мюллер К., Соэйро А.М. и др. Диагностическая
ценность шкалы оценки риска расслоения аорты плюс D-
димера при синдромах острого поражения аорты:
проспективное многоцентровое исследвоание AdvISED.
Circulation. 2018:137:250-258.
[142] Акипидиз X., Акчан А., Озтюрк А. и др. Корреляция анализа D-
димера и бифазной компьютерной томографии с
компьютерно-томографической ангиографии брыжеечных
сосудов в диагностике острой мезентериальной ишемии. А т J
Surg. 2009;197:429-433.
[143] Чиу И.Х., Хуанг М.К., Хоу К.К. и др. D-димер у пациентов с
подозрением на острую мезентериальную ишемию. А т J
Emerg Med. 2009;27:975-979.
[144] Сун И., Ванг Л., Вей С. и др. Анализ китайских предков с
синдромом Зелльвегера выявил новую мутацию РЕХ1 при
секвенировании следующего поколения. Clin Chim Acta.
2013;417:57-61.
[145] Янг С., Фан С., Динг В. и др. D-димер, в качестве раннего
маркёра тяжести у пациентов с острым тромбозом верхней
мезентериальной вены. Medicine (Baltimore). 2014;93:е270.
[146] Хмуд Б., Сингал А.К.. Камат П.С. Тромбоз мезентериальных
вен. J Clin Exp Hepatol. 2014;4:257-263.
[147] Тилсед Я.8 ., Касамассима А., Курихара X. и др. Рекомендации
ESTES: острая мезентериальная ишемия. Еиг J Trauma Emerg
Surg. 2016;42:253-270.
[148] Икильмаэ А., Карахан О.И., Сеноп С. и др. Ценность
многосрезовой компьютерной томографии в диагностике
острой мезентериальной ишемии. Еиг J Radiol. 2011;80: 297-
302.
[149] Сун Д.Л.. Ли С. М., Цен И.И. и др. Точность использования
сывороточного D-димера для диагностики острой
интестинальной ишемии: мета-анализ. Medicine (Baltimore)!
2017:96: е6380.
[150] Бротман Д.Д., Сегал Д. Б.. Джани Д.Т. и др. Ограничения
анализа D-димера у неотобранных пациентов с подозрением
на венозную тромбоэмболию. А т J Med. 2003; 114:276-282.
[151] Штейн П.Д., Халл Р.Д., Патель К.К. и др. D-димер для
исключения острого венозного тромбоза и тромбоэмболии
легочной артерии: систематический обзор. Алп Intern Med.
2004;140:589-602.
[152] Хейт Д.А., Спенсер Ф.А., Уайт Р. X. Эпидемиология венозной
тромбоэмболии. J Thromb Thrombolysis. 2016;41:3-14.
[153] Маццолаи Л., Абойанс В., Аджено В. и др. Диагностика и
лечение острого тромбоза глубо|Фх вен: объединённый
согласительный документ от рабочих групп Европейского
кардиологического общества по аорте и периферическому
кровообращению и легочному кровообращению, и функции
правого желудочка. Еиг Heart J. 2017. DOI: 10.1093/
eurheartj/ehx003.
[154] Деллю А., Тромер К. Ле Вен Ф. и др. Актуальная заболе
ваемость венозной тромбоэмболией и сравнение с 1998 г.:
исследование населения в западной Франции. Thromb
Haemost. 2016:116:967-974.
[155] Гольдхабер С.З., Бонамо X. Тромбоэмболия легочной артерии
и тромбоз глубоких вен. Lancet. 2012:379: 1835-1846.
--- стр. 262 ---
t
\ Хейт Я.А., Сильверстейн М.Д., Mop Д, H. и др. Предвестники
выживаемости после тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии
легочной артерии: когортное исследование населения. Arch
Intern Med. 1999;159:445-453. [ 1 7 2 ]
1\ Уайт Р.Х. Эпидемиология венозной тромбоэмболии. Circulation.
2003:107:14-18. [173]
!] Спирипулос А.К., Лин X. Прямые медицинские затраты на
венозную тромбоэмболию и частота последующих повторных
госпитализаций: анализ по административному запросу из 30
организаций по уходу. Jmcp. 2007;13:475-486. [ 1 7 4]
il] Джа А.К.. Ларизготья И., Аудера-Лопез К. и др. Глобальная
нагрузка небезопасной медицинской помощи: аналитическое
моделирование обсервационных исследований. BMJ Qual Saf. [1 7 5]
2013;22: 809-815.
SO] Кохун К.П., Либсон К.Л., Рэнсом Д.Э. и др. Прямые
медицинские затраты, относимые на счёт венозной тромбо- [1 7 0]
эмболии среди лиц, госпитализированных для проведения
объёмных хирургических вмешательств: популяционное
продольное исследование. Surgery. 2015; 157:423-431.
0I] Кохун К.П., Либсон К.Л., Рэнсом Д.Э. и др. Затраты на [1 7 7 ]
^ венозную тромбоэмболию, связанные с госпитализацией по
поводу терапевтических заболеваний. А т J Manag Саге. 2015;
21:е255-е263.
'62] Гроссе С.Д. Оценки затрат на основе заболеваемости требуют [1 7 3 ]
популяционных данных по заболеваемости. Критика Махана и
др. Thromb Haemost. 2011;107:192-193.
163] CLSI Количественный анализ D-димера для исключения
венозной тромбоэмболической болезни. Документ CLSI Н59-
А. Уэйн, Пенсильвания; Институт клинических и лабораторных [1 7 9]
стандартов, 2 0 1 1 .
164) Вейтц Я.И., Фреденбург Я.К., Эйкельбум Я.В. Тест в контексте:
D-димер. J А т СоИ Cardiol. 2017;70: 2411-2420.
[165) Ди Нисио М., Сквиццато Л , Рутйес А.В. и др. Диагностическая
точность анализа D-димера для исключения венозной (180)
тромбоэмболии: систематический обзор. J Thromb Haemost.
2007:5:296-304.
[166) Рой П.М., Коломбет И., Дюрье П. и др. Систематический обзор
и мета-анализ стратегий диагностики заподозренной
тромбоэмболии легочной артерии. BMJ. 2005; 331:259. (181)
[167) Каррьер М., Ригини М., Джураби Р.К. и др. Анализ D-димера
VIDAS в сочетании с клинической претестовой вероятностью
• для исключения тромбоэмболии легочной артерии.
Систематический обзор исследований исходов лечения.
Thromb Haemost. 2009;101:886-892. 1182)
[168) Муллье Ф.. Ванпи Д., Джамарт Д. и др. Сравнение пяти
реагентов D-димера и применение скорректированных по
возрасту пограничных значений для диагностики венозной
тромбоэмболии в отделении скорой медицинской помощи.
Blood Coagul Fibrinolysis. 2014;25:309-315. [183]
[169) Гирсинг Г.Я., Янссен К.Д.. Оудега Р. и др. Исключение
венозной тромбоэмболии с применением анализов D-димера, (184)
выполняемых по месту оказания помощи в амбулаторных
условиях: мета-анализ диагностики. BMJ. 2009;339:Ь2990.
[170) Чунилал С.Д., Эйкельбум Я.В., Аттиа Д. и др. Имеется ли у
данного пациента тромбоэмболия легочной артерии? Jama. (185)
2003;290: 2849-2858.
[171) Джешке Р., Гайятт Г.Х., Саккетт Д.Л. Руководство лользовател
я медицинский литературы. III. Как использовать статьи, [186]
посвящённые диагностическим методам исследования. В.
Каковы результаты и помогут ли они мне в оказании помощи
моим пациентам? Рабочая группа по доказательной
медицине. Jama. 1994;271:703-707.
Фаган Т.Д. Письмо: номограмма для теоремы Байеса. N Engl J
Med. 1975:293:257.
Пеналуза А., Рой П.М., Кляйн Д. и др. Характеристики
скорректированных по возрасту пограничных значений D-
димера для исключения тромбоэмбоолии легочной артерии, J
Thromb Haemost. 2012;10:1291-1296.
Ригини М., Перрье А., де Моэрлуз П. и др. D-димер для
диагностики венозной тромбоэмболии: 20 лет спустя. J
Thromb Haemost. 2008;6:1059-1071.
Гардинер К., Пеннанеа'ч К., Уолфорд К. идр. Оценка быстрых
анализов D-димера для исключения тромбоза глубоких вен, Вг
J Haematol. 2005:128: 842-848,
Уэллс П.С., Хирш Д., Андерсон Д.Р. и др. Простая клиническая
модель диагностики тромбоза глубоких вен в сочетании с
имледансной плетизмографией: потенциал для улучшения
диагностического процесса. J Intern Med. 1998;243:15-23,
Роберт-Эбади X., Мостагюр К., Ховенс М.М. и др. Оценка
клинической вероятности тромбоэмболии легочной артерии:
проспективная валидация упрощённой женевской шкалы. J
Thromb Haemost. 2017;15:1764-1769.
Спенсер Ф.А., Голдберг Р.Д., Лессар Д. и др. Факторы,
связанные с неблагоприятными исходами у амбулаторных
пациентов, обращающихся с тромбоэмболией легочной
артерии: Worcester Venous Thromboembolism Study. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes. 2010:3:390.
Пеналуза A.. Вершурен Ф., Мейер Д. и др. Сравнение
неструктурированного гештальта врача, шкала Уэллса и
пересмотренная женевская шкала для оценки претестовой
вероятности при подозрении на тромбоэмболию легочной
артерии. Ann Emerg Med. 2013;62:117-124 е2.
ван дер Хулле Т., Ченг В.И., Куоджи С. и др. Упрощённая
диагностика при подозрении на тромбоэмболию легочной *
артерии (исследование в течение нескольких лет):
проспективное, многоцентровое, когортное исследование.
Lancet. 2017;390:289-297,
Кристофферсен А.Х., Аязнер Э., Баука Я.М. и др. Пре- и пост
тестовая вероятности венозной тромбоэмболии и
диагностическая точность D-димера, рассчитанные
европейскими врачами, работающими в отделениях скорой
медицинской помощи. Thromb Res. 2017;159:19-23.
Кристофферсен А.Х., Аязнер Э., Рожич Д. и др. D-димер
применяется согласно клиническим алгоритмам при обсл
едовании пациентов с подозрением на венозную
тромбоэмболию? Исследование в шести европейских стра
нах. Thromb Res. 201б;142;1-7.
Ле Галь Ж., Ригини М,, Уэллс П.С. D-димер при
тромбоэмболии легочной артерии. Jama. 2015:313:1668-1669.
Константинидис С.В., Торбички А., Ажелли Ж. и др.
Рекомендации ESC 2014 по диагностике и лечению острой
тромбоэмболии легочной артерии. Eur Heart J. 2014;35; 3033-
3069,
Линкинс Л.А., Бейтс С.М., Ланг Э. и др. Избирательный анализ
на D-димер первого эпизода подозерния на тромбоз глубоких
вен. Ann Intern Med. 2013;158: 93-100.
Паша С. М., Клок Ф.А., Сноп Я.Д. и др. Безопасность
исключения острой тромбоэмболии легочной артерии на
--- стр. 263 ---
основании маловероятной клинической вероятности по
правилу Уэллса и нормальной концентрации D-димера: мета
анализ. ThrombRes. 2010;125:e123-e127.
тромбоэмболию легочной артерии. Ann Intern Med. 200S;144:
157-164.
S ] Бэйтс C.M., Такаш Лапнер С., Дукетис Я.Д. и др. Быстрый
количественный анализ D-димера для исключения
тромбоэмболии легочной артерии: проспективное когортное
исследование лечения. J Thromb Haemost. 2016;14:504-509.
в] Бэйтс С.М. Анализы D-димера в диагностике и лечении
тромботических и геморрагических расстройств. Semin
Thromb Hemost. 2012;38:673-682.
Ю ] Зонне М., Кампхусен П.В., аан Мерло П.Ж. и др.
Диагностическая стратегия с применением
модифицированного правила принятия клинического реш
ения и анализа D-димера для исключения тромбоэмболии
легочной артерии у пожилых госпитализированных и
амбулаторных пациентов Thromb Haemost. 2005;94:206-210.
<HI Фарм М., Сидцики А.. Ванлов Л. и др. Скорректированные по
^ возрасту пограничные значения D-димера для ТГВ и
тромбоэмболии легочной артерии: сравнение пяти анализов.
Blood. 2016;128: 1419-1419.
192] Прохаска Я.Х., Франк Б., Напер М. и др. Связанные с
возрастом диагностические значения анализа D-димера и
роль воспаления у пациетов с подозрением на тромбоз
глубоких вен. Sci Rep. 2017;7:4591.
ШЗ] Раджа А.С., Гринберг Д.О., Касим А. и др. Обследование
пациентов с подозрением на острую тромбоэмболию
легочной артерии: рекомендации по наилучшей практике от
комитета по клиническим рекомендациям Американского
колледжа терапевтов. Ann Intern Med. 2015,163:701-711.
194) Сольдберг Р., Гласс Г. Скорректированные пограничные
значения D-димера: краткий обзор литературы и вопросы
клинического применения, А т J Emerg Med. 2018;36:2105-
2107.
[195] Кабрхель К.. Марк Кортни Д., Камарго К.А. младший и др.
Потенциальное влияние корректировки порога для
количественного анализа D-димера на основании
претестовой вероятности острой тромбоэмболии легочной
; артерии. Acad Emerg Med. 2009; 16:325-332.
'^96] Линкинс Л.А., Бейтс С.М., Гинзберг Д.С, и др. Использование
друп^х уровней D-димера для исключения венозной тром
боэмболии в зависимости от клинической претестовой
вероятности. J Thromb Haemost. 2004;2:1256-1260.
[197) Такаш Лапнер С., Джулиан Д.А, Линкинс Л.А. и др. Сравнение
скорректированной по клинической вероятности и
скорректированной по возрасту интерпрета1^ и D-димера для
исключения венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost.
2017; 117:1937-1943.
[198) Кляйн Д.А, Хогг М.М., Кортни Д.М. и др. Маловероятно, что
повышение порогового значения D-димера с претестовой
вероятностью для тромбоэмболии легочной артерии снизит
частоту выполнения ненужнной компьютерно
томографической ангиографии легочной артерии. J Thromb
Haemost. 2012;10:572-581.
[199) ван дер Поль Л. М.. ван дер Хупле Т., Майруху АТ.А. и др.
Сочетание критерия исключения тромбоэмболии легочной
артерии и алгоитма YEARS в европейской когорте пациентов
[187] Рой П.М., Мейер Г, Вилле Б. и др. Соответствие
диагностического обследования и исходов при подозрении на
с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии. Thromb
Haemost. 2018;118:547-552.
[200] Дещак М.К., Мартин Д. Э. Периоперационная тромбоэмболия
легочной артерии и ведение анестезии. J Clin Anesth.
2011:23:153-165.
[201] Пеналуза А.. Вершурен Ф., Вилле Б. и др. Оценка
релевантностии D-димера. J Thromb Haemost 2013;11:1-1322.
[202] Ванг М., Лу С., Ли С. и др. Референсные интервалы
D-димера во время беременности и послеродовом периоде
на коагулографическом анализаторе STA-R Evolution. Clin
Chim Acta. 2013;425:176-180.
[203] Кляйн Я.Н., Уилльямс Д.В., Эрнандез-Ниньо X. Концентрации
D-димера при нормальной беременности: требуются новые
диагностические пороговые значения. Clin Chem.
2005:51:825-829.
[204] Ковач М.. Микович 3., Ракичевич Л. и др. Использование D-
димера с новым пороговым значением может быть
эффективным в диагностике венозной тромбоэмболии при
беременности. Еиг J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010:148:27-
30.
[205] ван дер Поль Л. М., Майруху А.Т., Троме К. и др.
Использование правил клинического прогнозирования и
анализов D-димера в диагностике у беременных с
подозрением на тромбоэмболию легочной артерии. Blood
Rev. 2017;31:31-36.
[206] Леунг АН .. Булл Т.М., Джешке Р. и др. Документы
американского торакального общества: официальные
клинические практические рекомендации американского
торакального общества/обществэ торакальной
рентгенологии — Обследование при подозрении на
тромбоэмболию легочной артерии при беременности.
Radiology. 2012; 262:635-646.
[207] Сокучу С., Гокче С., Гуллуоглу М. и др. Роль неинвазивного'
сывороточного маркёра FibroTest-ActiTest в прогнозировании
гистологической стадии фиброза и активности у детей с
хроническим гепатитом В. не подвергавшихся лечению.
Scand J Infect Dis, 2010;42:699-703.
[208] Гирсинг Г.Я., Цуитхофф Н.П., Кирон К и др. Исключение
тромбоза глубоких вен с применением правила Уэллса в
клинически значимых подгруппах мета-анализ данных
отдельных пациентов. BMJ. 2014;348:g1340.
[209] Каррьер М., Ли А. И., Бэйтс С.М. и др. Точность применимость
правила клинического прогнозирования и анализ D-димера
при исклкзчении тромбоза глубоких вен у онкологических
пациентов. Thromb Res. 2008;123:177-183.
[210] Ay К., Дюнкпер Д.. Мароси К. и др. Прогнозирование венозной
тромбоэмболии у онкологических пациентов. Blood. 2010;
116:5377-5382.
[211] Роберт-Эбади X., Бертолетти Л., Комбескур К. и др. Влияние
ухудшения функций почек на уровни и характеристики
выполнения D-димера у пациентов с подозрением на тромбо
эмболию легочной артерии. Thromb Haemost. 2014;112; 614-
620.
[212] Линднер Г . Фанк Г.К., Пфортмюллер К.А и др. D-димер для
исключения тромбоэмболии легочной артерии при почечной
недостаточности. А т J Med. 2014;127:343-347.
[213] Карами-Джураби Р., Клок Ф.А.. Куйман Я. и др. Анализ D-
димера у пациентов с подозрением на тромбоэмболию
--- стр. 264 ---
щт
щ
легочной артерии и ухудшением функций почек, А т J Med.
2009; 122:1050-1053.
(] Дукетис Я., Тосетто А., Маркуччи М. и др. Риск рецидива
после венозной тромбоэмболии у мужчин и женщин: мета-
анализ на уровне пациентов. 6 MJ. 2011; 342:d813.
5] Паларети Д., Косми Б., Ленани К. и др. Анализ на D-димер для
определения продолжительности антикоагулянтной терапии.
N Engl J Med. 2006;355:1780-1789,
() Ленани К., Паларети Д.. Косми Б. и др. Другие пограничные
значения методов количественного определения О-димера
для прогнозирования риска рецидива венозной
тромбоэмболии: post hoc анализ исследования PROLONG.
Haematologica. 2008;93:900-907.
IT] Ленани К., Чини М., Косми Б. и др. Возраст- и
полоспецифичные пограничные значения для улучшения
характеристик выполнения
анализов D-димера для прогнозирования риска рецидива
венозной тромбоэмболии. Intern Emerg Med. 2013,8:229-236.
.18] Липпи Д., Фавалоро Э.Д., Кервеллин Д. Обзор значений
. анализа D-димера для прогнозирования рецидива венозной
тромбоэмболии с возрастом. Semin Thromb Hemost.
2014;40:634-639,
.19} Верховсек М., Дукетис Я. Д. Ии Ц. и др. Систематический
обзор: D-димер для прогнозирования рецидивироеания
заболевания после прекращения терапии антикоагулянтами
по поводу неспровоцированной венозной тромбоэмболии.
Ann Intern Med. 2008;149:481-490.
220] Налер М., Тен Кейт X., Принс М.Х. и др. Факторы риска
рецидивироеания у пациентов с тромбозом глубоких вен по
сле индивидуализированной антикоагулянтной терапии на
фоне остаточной обструкции вен. Res Pract Thromb Haemost
2018;2:299-309.
,221] Бэглин Т., Ладдингтон Р., Браун К, и др. Заболеваемость
рецидивирующей венозной тромбоэмболией в связи с
клиническими и тромбофилическими факторами риска:
проспективное когортное исследование. Lancet.
2003;362:523-526,
[222] Тосетто А., Лорио А., Маркуччи М. и др. Прогнозирование
рецидива болезни у пациентов с перенесенной неспров
оцированной венозной тромбоэмболией: предлагаемая
прогностическая шкала {DASH). J Thromb Haemost. 2012;10:
. 1019-1025.
^223] Тосетто А., Теста С. Мартинелли Л. и др. Внешняя валидация
прогностического правила DASH: ретроспективное когортное
исследование. J Thromb Haemost. 2017;15: 1963-1970.
[224] Энсор Д., Райли Р.Д., Мур Д. и др. Систематический обзор
прогностических моделей для рецидивирующей венозной
тромбоэмболии (ВТЭ) после лечения первой
неспровоцированной ВТЭ. BMJ Open, 201б;б:е011190,
[225] Эйхингер С., Хейнзе Г, Яндек Л.М. и др. Оценка риска
рецидива у пациентов с неспровоцированным риском
тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной
артерии: венская прогностическая модель. Circulation.
2010:121:1630-1636.
[226] Маркуччи М., Лорио А., Дукетис Я.Д, и др. Риск рецидива
после первой неспровоцированной венозной тромбоэмболии:
внешняя валидация венской прогностической модели с
обобщёнными данными отдельных пациентов. J Thromb
Haemost. 2015;13:775-781.
[227] Роджер М. А., Ле Галь Ж., Андерсон Д.Р. и др. Валидация
правила M ERD002 в качестве руководства по
продолжительности лечения для женщин с
неспровоцированным венозным тромбозом: международное
проспективное когортное исследование лечения. BMJ.
2017;356;j1065.
[228] Роджер М. А , Кан С.Р., Уэллс П.С. и др. Выявление
пациентов с неспровоцированной тромбоэмболией с низким
риском рецидива, которые могут прекратить приём
антикоагулянтной терапии. Ста]. 2008;179:417-426.
[229] Аджено В., Скиззато А . Уэллс П.С. и др. Диагностика
симптомной рецидивирующей тромбоэмболии легочной
артерии и тромбоза глубоких вен: руководство от SSC ISTH.
J Thromb Haemost. 2013;11:1597-1602.
[230] Гибсон К.М., Дженнингс Л. К.. Чи Г. и др. Связь уровней D-
димера с частотой клинических собьсий и эффективностью
бетриксабана против эноксапарина в испытании APEX. ТН
Open. 2018;02:е16-е24.
[231] Гибсон К., Спиропулос А , Коэн А. и др. Шкала оценки риска
IMPROVEDD VTE: внедрение D-димера в шкалу оценки
IMPROVE для улучшения стратификации риска венозной
тромбоэмболии. ТН Open. 2017;01; е56-е65.
[232] Коэн А. Т., Харрингтон Р., Голдхабер С.З. и др. Методика и
обоснование профилактики венозной тромбоэмболии на
фоне острых терапевтических заболеваний с помощью курса
бетриксабана с увеличенной продолжительностью
(исследование APEX). Am Heart J. 2014; 167:335-341.
[233] Дежарден Л., Бара Л.. Бутите Ф. и др. Корреляция
коагупографических параметров плазмы крови с
тромбопрофилактикой, характеристиками пациента и
исходами в исследовании MEDENOX. Arch Pathol Lab Med.
2004;128: 519-526.
[234] Фан Ц., Ли С., Ченг И. и др. Измерение D-димера в качестве
вспомогательного метода оценки риска ВТЭ у пожилых
пациентов, госпитализированных по поводу острого
заболевания: проспективное, многоцентровое
исследованние в Китае. Cim. 2011;34:96-104.
[235] Вада X., Тачил Д., Ди Низио М. и др. Указания для
диагностики и лечения ДВС из гармонизации советов из трёх
рекомендаций. J Thromb Haemost 2013;11:761-767.
[236] Вада X.. Такахаши X., Учияма Т. и др. Одобрение
пересмотренного диагностического критерия ДВС от
Японского общества по тромбозу и гемостазу. Thromb J.
2017;15:17,
[237] Хаякавая М.. Гандо С., Хошино X. Проспективное сравнение
нового японского критерия для диссеминированного внутри
сосудистого свёртывания: новый японский критерий в
сравнении с критерием ISTH. Clin AppI Thromb Hemost
2007;13:172-181.
[238] Асакура X.. Такахаши X.. Учияма Т. и др. Предложение нового
диагностического критерия для ДВС от Японского общества
по тромбозу и гемостазу. Thromb J. 2016;14:42.
[239] Леви м.. То КХ.. Тачил Д. и др. Рекомендации по диагностике
и лечению диссеминированного внутрисосудистого
свёртывания крови. Британский комитет по стандартам в
гематологии. Вг J Haematol. 2009;145:24-33.
[240] Грис Я,К., Бувье С., Кохери-Нувеллон Э. и др. Связанные с
фибрином маркёры у пациентов с септическим шоком:
индивидуальное сравнение влияния D-димеров и мономеров
фибрина на прогноз. Thromb Haemost 2011;106:1228-1230.
--- стр. 265 ---
[Гербовая печать: Клаудия Зеелер (Claudia Seeler)
Нотариус в г. Маннхайм]
Перевод выполнила переводчик
Аликина Валерия Романовна
--- стр. 285 ---
4
Для первичной цели, то есть исключения ТЭЛА или ТГВ, приемлемо проведение качественного теста или теста с
небольшим диапазоном измерения (8).
Коммерческие тесты на D-димер можно разделить на четыре основные категории, все они основаны на принципе
взаимодействия с антителами и последующей агглютинации:
1. Слайд-тесты:
(a) Качественные слайд-тесты, обычно характеризуются очень высокими отрицательными прогностическими
значениями; эти тесты пригодны для скрининга больных в отделениях неотложной помощи или
аналогичных ситуациях, где достаточно получения просто отрицательного или положительного результата.
Принципы тестов в определенной степени сходны со стандартным иммуноферментным анализом (ELISA),
при этом используется модифицированная технология «сэндвич» с применением антител, либо
модифицированного антитела, с двумя фрагментами Fab, что обеспечивает протекание реакции.
(b) При проведении полуколичественных тестов результаты оценивают соответственно общим диапазонам D-
димера (то есть, <0.5,0.5-2.0,2.0-4.0, и >4.0 мкг/мл). Тест обычно имеет специфическое пороговое значение,
при этом о результате судят по превышению указанного порогового значения при исследовании аккуратно
приготовленного образца. Полуколичественный результат вычисляют, умножая пороговое значение на
обратную величину самого высокого разведения образца с положительным результатом. В некоторых
случаях для адаптации желаемых диапазонов результатов могут производиться незначительные
модификации разбавлений. В ситуациях, когда производитель рекомендует производить многократные
разведения для более точного полуколичественного определения в соответствии с предлагаемыми
диапазонами, с экономической точки зрения может быть более целесообразно пропускать одно или более
«промежуточных» разведений и проводить изучение только более низких и более высоких из
рекомендованных разведений образца с положительным результатом. Возможно, минимум одно разведение
может быть пропущено без каких-либо клинически значимых различий в получении полуколичественного
результата.
В некоторых случаях в инструкциях производителя приводится описание того, как можно
модифицировать качественный слайд-тест для получения полуколичественных результатов с
использованием того же набора реагентов. Обычно такие инструкции включают рекомендации по
предварительному приготовлению специфических разбавлений плазмы пациента, чтобы можно было
определить диапазон, в который попадает значение D-димера.
2. Автоматизированные количественные методы; обычно они представляют собой иммунотурбидиметрические
тесты. Большинство автоматизированных методов разработаны идя анализаторов среднего или большого
размера Исследование основано на использовании суспензии из микрочастиц (обычно латексных), покрытых
моноклональным антителом (или сочетанием двух моноклональных антител), образующих аггрегйты
пропорционально концентрации D-димера, присутствующего в образце пациента, что приводит к увеличению
рассеяния или уменьшению передачи света. Одним из преимуществ этих тестов является то, что количественные
результаты могут быть получены в течение нескольких минут.
--- стр. 286 ---
4
|3, Количественный ELISA: Этот тип теста предназначен для изучения больших партий и пригоден для научных
исследований (некоторые коммерческие продукты имеют маркировку «Только для научных целей»). При
использовании стандартной методологии ELISA обычно требуется несколько часов для получения результатов,
что делает этот тип теста неудобным в клинических ситуациях, когда результаты теста нужны как можно
быстрее (см. примечание 4).
4. Небольшие устройства или количественные анализаторы, применяемые в местах оказания медицинский
помощи; пригодные для небольшого размера помещений, применяемые там, где нужен количественный
результат; обычно полученный результат используют для скрининга пациентов, при этом пациентов с
положительными результатами переводят в более крупные учреждения для активного лечения.
14 Требования к образцам
Большинство стандартных тестов на D-димер содержат антитела, которые не вступают в реакции с нативным
фибриногеном; следовательно для теста подходят образцы плазмы. Коммерческий тест, не содержащий антител,
вступающих в перекрестные реакции с фибриногеном, для которого требуется применение специальных пробирок
для сбора сыворотки, обсуждается в подразделе 1.2.
Для проведения теста на D-димер необходим образец плазмы с низким содержанием тромбоцитов. Для забора
образца при этом используют вакуумные пробирки с 3.2% цитратом натрия, затем проводится центрифугирование
при 1700 X g в течение 10 минут при комнатной температуре. Существуют некоторые вариации, пригодные для
конкретных коммерческих тестов. В некоторых анализаторах, используемых с местах оказания помощи, необходимо
использовать образцы с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) (с лиловой крышкой) вместо образца с
цитратом, а методы ELISA допускают такое использование. Стабильность образца с ЭДТА может быть менее
продолжительной, так как через 4 ч после получения образца может иметь место неспецифическая агглютинация (9).
Для некоторых коммерческих тестов также допускается использование первичных пробирок для забора образцов с
гепарином. Важно соблюдение требований к образцам, указанных в инструкции по использованию каждого
конкретного теста.
Любые образцы (с цитратом натрия, ЭДТА или гепарином), в которых отмечено появление сгустков, должны
быть отбракованы, сбор образцов при этом необходимо провести повторно, так как появление сгустка в образце ех
vivo может привести к получению ложноположительного результата.
Стабильность образцов для разных коммерческих тестов на D-димер может составлять от 4 до 8 ч при комнатной
температуре, 2 недели при -20°С и 6 месяцев при -70°С. Замороженные образцы необходимо перемешивать на
мешалке после размораживания при 37°С на водяной бане в течение примерно 5-10 минут, при этом
продолжительность времени оттаивания зависит от объема образца.
Период полужизни D-димера in vivo составляет примерно 12 ч; таким образом время забора образца не является
критически важным фактором, однако данная информация может быть полезной при интерпретации
последовательных количественных или полуколичественных результатов одного и того же пациента в течение
определенного периода времени.
1.5. Различие по специфичности антител
В разных наборах используются разные клоны моноклональных антител, либо сочетания клонов моноклональных
антител. Как правило, эти антитела не обладают перекрестной реактивностью с молекулой-предшественником
фибриногеном, FPA, либо мономером фибрина.
Как указывалось ранее, продукты расщепления, возникающие в результате лизиса сгустка фибрина,
представляют собой гетерогенную группу веществ. Обычно термин «D-димер» является общим и относится ко всей
группе фрагментов.
--- стр. 287 ---
«D-димер-Е», «YD», «DXD» и «X олигомеры» - это термины, применяемые с отдельным молекулам, входящим
1С0став этой группы. Специфичность различных антител, используемых в коммерческих тестах, действительно
;бусловливает небольшую вариабельность результатов. Обычно расхождения ограничиваются диапазоном низких
юложительных значений, либо показателями, расположенными вблизи заранее установленных пороговых значений,
яеобходимых для клинического изучения. В большинстве случаев при сопоставлении разных коммерческих тестов
лобое сравнение образцов пациентов, содержащих более постоянное количество D-димера, будет давать результаты,
соответствующие определенному диапазону (относительно разных референсных диапазонов каждого набора).
Поскольку в настоящее время не существует международного стандарта для D-димера, каждый набор и,
следовательно, каждое антитело (или сочетание антител), должны пройти клиническую валидацию, при этом
значения, установленные для конкретного теста, не могут применяться для других тестов, без проведения
соответствующего сравнительного исследования.
Обычно производителями проведены исследования для определения соответствующих пороговых значений,
связанных с клиническими ситуациями (то есть, отрицательное прогностическое значение для ТГВ).
Воспроизведение этих исследования занимает много времени и обычно невыполнимо в большинстве клинических
лабораторий. Небольшие внутренние исследования, которые могли бы изменить заранее установленные пороговые
значения для коммерческих продуктов, не рекомендуются, так как обычно такие исследования не обладают
достаточной математической мощностью для получения соответствующей статистической значимости (10).
1.6 Стандартизация тестов, включая единицы эквивалентности фибриногена
Единицы эквивалентности фибриногена или FEU не указываются в большинстве инструкций по использованию
коммерческих тестов. Данная номенклатура имеет определенную историю. После того, как были проведены первые
количественные измерения D-димера в разных лабораториях, стало очевидно, что существенные различия в
методологии (например, применение теста на хлопьеобразующий фактор с использованием Staphylococcus или теста
на ингибирование агглютинации эритроцитов (6)) приводили к получению совершенно разных референсных
диапазонов и клинически значимых значений для разных тестов. Введение FEU было обусловлено необходимостью
стандартизации тестов. Одна FEU соответствует количеству исходно присутствующего фибриногена, приводящего
к образованию наблюдаемого уровня D-димера. Поскольку фрагменты D-димера представляют собой гетерогенную
группу, и все применявшиеся ранее тесты основывались на совершенно разных принципах, введение FEU позволило
сделать результаты сопоставимыми. В целом, для практических целей, положительное пороговое значение FEU 0.5
мкг/мл считается эквивалентным 0.25 мкг/мл D-димера (11).
Одной из проблем, до сих пор не решенной в отношении данного теста, - это отсутствие референсного стандарта
для антигенного D-димера (12). Различные производители коммерческих продуктов также указывают на то, что
отсутствие международного референсного стандарта для D-димера обусловливает необходимость использования
FEU в некоторых наборах для проведения теста. При определении стандартов D-димера разные производители
используют разные периоды времени инкубирования плазмина с заранее установленным количеством фибриногена,
что также может обусловливать различия между коммерческими продуктами. Некоторые производители используют
пулы образцов пациентов для стандартизации теста. Высокомолекулярные фракции могут быть более
показательными в отношении фибринолиза, происходящего в зоне теста (13) и могут в большей степени быть
характерны для пациентов с ДВС (14).
--- стр. 289 ---
422 Линда Дж Станг
|блнца 1
Меоснсные диапазоны н пограничные значения
^дукт Референсный диапазон или вераняа граница
нормы (ПРИМЕЧАНИЕ: значения единиц
0Т.'1Н Ч Я Ю ТС Я )
Пороговые значения для нсключення
ТГВ и/нлн ТЭ.ДА, если результат
отличается от показателей
референсного диапазона
Качественные или полуколичественные тесты
Clearview Simplify D-Dimer <80 нг/мл >80 нг/мл
AGEN Simplired D- Dimer Не указано >0.12 мг/мл
Diagnostica Stago D*Di Test <0.5 мкг/мл (FEU) Не указано
HemosIL Dimertest <0.20 мг/мл Не указано
AMAX Accuclot D- Dimer 8-135 нг/мл Не указано
Trinity Biotech Minutex D-Dimer 8-135 нг/мл Не указано
Thrombo-Wellcotest FDP (образец сыворотки) 4.9 ±2.8 мкг/мл ТГВ — 10-40 мкг/мл
ТЭЛА—>40 мкг/мл
Remel D-Dimer <1 мкг/мл Не указано
Автоматизированные количественные тесты
HemosIL D-Dimer HS 243 нг/мл 230 нг/мл
HemosIL D-Dimer (колич.) В зависимости от модели анализатора 230 нг/мл
Diagnostica Stago Liatest D-Di <0,500 мкг/мл (FEU) >0.500 мкг/мл (FEU)
AMAX Auto D-Dimer См. аппликацию прибора Не указано
Trinity Biotech Auto Dimer <150 мкг/мл Не указано
Количественные тесты ELISA
American Diagnostica Imuctone 0-800 нг/мл Не указано
Zymutesl D-димер <400 нг/мл >500 нг/мл
Biopool/Trinity Biotech TintElize D-Dimer 130 нг/мл Не указано
Небольшие устройства, применяемые в местах оказания медицинской помощи
MiniQuant d-Dimer <250 мкг/мл Соответствует RR
Biosite Triage D-Dimer 0-600 нг/мл Не указано
Vidas D-Dimer <500 нг/мл (FEU) >500 нг/мл (FEU)
Л Важно изучить информацию в инструкции по использованию относительно рекомендаций по специфическим
разведениям и пороговым значениям, так как существуют различия между коммерческими тестами. Информация в
инструкции по использованию теста также должна содержать линейные пределы, после которых значение следует
относить к категории «больше, чем».
--- стр. 290 ---
(блица 2
|{тод для качественного слайд-теста
Этап Подробное описание
Инкубируют реагенты и контрольные материалы (QC) при
комнатной температуре.
Помечают для положительные и отрицательные контроля,
а также образцы пациентов на пластинке.
Эго условие относится к покрытым антителом латексным частицам,
тестовым пластинкам, палочкам для смешивания и буферу. В
некоторых реагентах набора может не содержаться латекса.
Необходимо, чтобы компоненты теста находились в течение 30 мин.
при комнатной температуре.
J. Требуемое количество правильно полученного образца
пациента наносят на соответствующую зону пластинки.
Необходимо соблюдать условия производителя относительно объема.
Повторяют 3 этап для каждого контроля.
Наносят необходимое количество латексных частиц,
покрытых антителом (или другой реагент) в тестовую
зону для каждого образца.
Следует использовать отдельные палочки для
смешивания, смешивание для каждой зоны теста
проводится отдельно.
Покачивают пластинку в течение указанного времени.
Смешивают контроли перед использованием.
Возможно, что контроль нуждается в восстановлении перед первым
использованием.
Реагент с латексными частицами (или другой реагент) должен
находиться рядом с образцом, но не должен с ним смешиваться.
Необходимо убедиться, что реагент полностью ресуспендирован.
Следует выполнять рекомендации производителя относительно времени
и скорости смешивания.
В инструкции может также указываться, как именно следует проводить
смешивание; вручную или механически.
Проводят сравнение тестовой зоны образца пациента с
зоной отрицательного и положительного контролей.
Слайд необходимо оценивать визуально, используя прямой источник
света.
Определяют образцы пациентов, в которых выявляется
агглютинация с уровнями D-димера, превышающими
пороговое значение.
Пороговое значение специфично для каждого коммерческого теста;
следует ориентироваться на инструкцию по использованию н/или
рекомендации производителя.
10. Следует выбросить тестовую пластинку и палочки для
нанесения в соответствующий контейнер для опасных
отходов.
Пластинки обычно предназначены только для однократного
использования.
3.4 Количественные тесты на D-димер (автоматизированные анализаторы)
А
Описание количественных методов, рекомендуемых производителем для исследования на D-димер, обычно
содержит перечень заранее установленных параметров (таких как время инкубирования, длина волны, при которой
производится считывание результата, общее время считывания результата и т.п.) для конкретного прибора. Общий
обзор и основная инструкция представлены в Таблице 3.
3.5 Интерференция
Как в случае большинства лабораторных тестов, основанных на использовании антител, высокие уровни
ревматоидного фактора могут приводит к интерференции, хотя в инструкциях по использованию некоторых
коммерческих продуктов указывается, что интерференция отсутствует. В редких случаях может наблюдаться
интерференция, связанная с гетерофильностью антител. Часто у пациента имеется злокачественная опухоль,
например, пролимофицитарная лейкемия (16).
--- стр. 291 ---
лниа 3
од для количественного тест» на Р-димер («втоматизированные анализаторы)
Этап
Г
Подробное описание
4
Необходимо довести реагенты (обычно
суспензию латексных частиц и буфер),
контроля и калибраторы до комнатной
температуры.
Загружают калибраторы, контроли н реагенты в
анализатор.
Требуется проведение калибровки. Может быть
достаточным проведение калибровки в начале
использования каждого нового номера лота
реагентов, если не возникает проблем с
контролем QC.
Требуется постановка с положительным и
отрицательным контролямн.
Загрузка образцов пациентов и проведение
соответствующих тестов (см примечание 6).
Калибраторы и контроли. а также другие реагенты, возможно, нужно
восстанавливать; необходимо следовать инструкциям производителя.
Некоторые коммерческие продукты имеют калибровочную кривую, которая была
построена заранее для конкретного номера лота, при этом надежность теста
гарантируется на протяжении периода стабильности этого лота.
Необходимо убедиться в полном перемешивании.
Может потре^ваться перемешивание некоторых реагентов палочками для
перемешивания для того, чтобы избежать выпадения осадка при нахождении
реагентов в анализаторе (см. примечание S).
Проверка калибратора проводится с использованием разных разведений с целью
построения стандартной кривой (необходимо следовать рекомендациям
производителя).
Необходимо убедиться, что результаты контролей приемлемые.
Некоторые автоматизированные анализаторы предусматривают необходимость
большего разбавления в том случае, если образец пациента не соответствует
стандартной кривой
Для получения правильного результата это новое разведение нужно умножить на
соответствующий фактор коррекции.
Существует определенное решение этой проблемы. В некоторых биохимических лабораториях используют
коммерческие продукты для предварительной обработки образца, предназначенные для удаления гетерофильных
антител, такой подход является обоснованным при условии тестирования соответствующих контролей вместе с
образцом пациента. Кроме того, в некоторых коммерческих тестах ELISA на D-димер в каждой ячейке содержится
значительный избыток IgG неиммунных мышей для минимизации интерференции, связанной с гетерофильными
антителами. В некоторых автоматизированных методах применяются неспецифические блокирующие агенты.
Образцы со значительной липемией или гемолизом могут быть причиной интерференции, как минимум при
проведении автоматизированных тестов, так как скорость реакции определяется по изменению оптической
плотности или рассеивания света в течение определенного периода времени. Исходная валидация теста должна
включать данные по интерференции, если это необходимо. В некоторых случаях разбавление образца*
физиологическим раствором или другим подходящим растворителем, может минимизировать интерференцию (см.
примечание 7).
Суспензия с латексными частицами для любого типа теста не подлежит замораживанию. Может происходить
агглютинация суспензии, что будет наблюдаться в отрицательном контроле.
Избыточное перемешивание слайд-тестов в течение большего времени, чем рекомендует производитель,
может приводить к высыханию краевых участков реакционной зоны. Появление сухого слайда может быть
ошибочно принято за положительный результат.
--- стр. 292 ---
\ Стратификация рисков
гратификация рисков на основании количественного показателя D-димера как индикатора была предметом
|учения в ряде клинических ситуаций, включая острый инфарктмиокарда(17), атакже нестабильную стенокардию/
фаркт миокарда без зубца Q (18). Степень важности этого показателя зависит от тестируемой популяции
щиентов, а также группы врачей, интерпретирующей результаты. В случае тестов на димеры, используемых в
1учных исследованиях, выбор теста с высоким линейным пределом может быть полезным, особенно если
Т)атификация рисков должна быть измеряемым исходом исследования. Линейный предел одних коммерческих
родуктов значительно выше, чем других. Каждый тест имеет собственный максимум, при превышении которого
сем образцам присваивается значение «более чем». При использовании некоторых методологий альтернативные
азведения могут увеличивать максимальное допустимое значение.
Примечания
Важно внимательно выбирать тест на D-димер, учитывать клинически значимое пороговое значение, которое
используется для этого теста. Это уровень, при превышении которого, врач, скорее всего, расширит объем
исследований пациента с риском тромбоза. Тщательный анализ литературы по определенному продукту
является необходимым условием, при этом в перечень литературы должны входить материалы
рандомизированных контролируемых исследований по оценке эффективности данного теста. Очевидно, что
исключительно важной задачей является минимизация количества ложноотрицательных результатов, при
этом необходимо учитывать все возможные риски, выбирая подходящее пороговое значение для врачебных
рекомендаций.
Очень важно понимать, что пороговые значения строго зависят от используемых тестов и НЕ могут
применяться к разным коммерческим тестам.
При применении двух или более тестов в некоторых случаях могут быть получены разные результаты
исследования образца одного и того же пациента (т.е., положительный или отрицательный), даже после
соответствующей оценки разных референсных значений. Различия могут быть обусловлены
индивидуальными характеристиками клона (клонов) антител, использованных производителем, а также
различием в интенсивности реакции с разными по размеру фрагментами. Опыт автора показывает, что это
происходит, преимущественно, на границе порогового значения или вблизи него, а также в том случае, если
в образце присутствует более высокая концентрация димера. Обычно результаты разных тестов показывают
хорошее соответствие.
Для тестов, основанных на ELISA, необходимо соблюдать стандартные меры предосторожности. Планшет
не должен высыхать в течение исследования. Время инкубирования с субстратом и стоп-раствором должно
точно выдерживаться для обеспечения оптимального проведения теста.
Некоторые автоматизированные латексные реагенты не нуждаются в применении магнитной мешалки для
поддержания суспензии. Эти реагенты также характеризуются длительной стабильностью на борту, что
может заставить задуматься о необходимости использования магнитной мешалки. Латексные частицы
иногда так малы, что они не выпадают в осадок из суспензии, даже при неоднократном центрифугировании
с обычными скоростями.
--- стр. 293 ---
Автоматизированные тесты на D-димер обычно являются дорогостоящими. Как правило, проводится только
один тест после верификации прецизионности используемой комбинации реагента/анализатора. На практике
единственной ситуацией, когда результаты подвергаются проверке, является получение показателей,
близких к пороговым значениям. Обычно нормальные или очень высокие значения не требуют повторения
дорогостоящих процедур тестирования.
Липемические образцы могут быть причиной получения искаженных результатов, главным образом, при
проведении автоматизированных количественных тестов на D-димер. В основном, липемия препятствует
детекции агглютинации микрочастиц. Уровень липемии образца, который может вызвать явление
интерференции, может быть оценен количественно для того, чтобы персонал, непосредственно работающий
с образцами, мог использовать этот показатель как маркер при наличии сомнений в том, достигает ли
липемия образца порогового значения, при превыщении которого может отмечаться интерференция. Точка
возникновения интерференции определяется путем добавления в образцы различных количеств липидов
(аналогично тому, как проверяется интерференция при проведении химических тестов). Применение
«липемических индексов», указываемых на химическом оборудовании или показателей пустых растворов
гемоглобина на оборудовании для гематологических исследований, позволяет перевести определенное
пороговое значение в приемлемый формат данных, который может использоваться персоналом при
возникновении вопроса, вызывает или не вызывает липемический образец интерференцию при
использовании конкретного количественного теста на D-димер.
Список литературы
1. Хант ФА, Райлатт ДБ, Харт РА, Бундесен ПДж (1985)
Сывороточный поперечно-связанный фибрин (XDP) и
продукты расщепления фибриногена/фибрина (FDP) при
заболеваниях, связанных с активацией коагуляции
фибринолитических систем. Британский гематологический
журнал 60(4):715-722
2. Адам СС, Ки НС, Гринберг КС (2009) антиген D-димср:
современные концепции и перспективы. Кровь 113(13):2878-
2887
3. Браун БА (1980) Коагуляция. В работе: Гематология, 3-е
издание. Ли энд Фебижер, Филадельфия, Пенсильвания, стр.
115
4. Франсис КВ, Мардер ВДж (1994) Физиологическая
регуляция и патологические нарушения фибринолиза. В
работе: Колман РВ, Хирш Дж, Мардер ВДж (ред) Гемостаз и
тромбоз: основные принципы и клиническая практика, 3-е
изд. ТиБи Липпинкотт Компани, Филадельфия,
Пенсильвания, стр. 1081-1083
5. Лаффан М, Маннинг Р (2006) Изучение гемостаза. В работе:
Льюис СМ, Бейн БДж, Бейтс Ай (ред) Практическая
гематология Дейси и Льюиса, 10-е изд. Черчилл Ливингстон
Эльзевир, Эдинбург, стр. 386
6. Бокенстедт ПЛ (2003) Методы лабораторного исследования
гемостаза, В работе: Лоскальзо Дж, Шафер АИ (ред) Тромбоз
и кровотечение. Липпинкотт Уиллиамс энд Уилкинс,
Филадельфия, Пенсильвания, стр. 383-386
7. Эллман Л, Карвалхо А с соавт. (1973) Thrombo-Wellcotest как
скрининг-тест для диагностики диссеминированного
внутрисосудистого свертывания. Медицинский журнал
Новой Англии 288:633
8, Демпфл КЕ (2006) Тесты на D-димер: современное
положение науки и новые технологии тестирования.
Изучение тромбоза 118:569-571
9- Тест на D-димер АМАХ Accuclol, № продукта CRS116;
инструкция по использованию, редакция 2003-02
10. Количественное определение D-димера для исключения
венозной тромбоэмболии (2010) Проект руководства Н59-Р,
том 30(No. 9)
11. Инструкция по использованию теста Diagnostica Stago D-Dl.
REF 00454, 24552 02— редакция от октября 2003 г. •
12. Демпфл КЕ (2003) Оценка нового автоматизированного
улучшенного количественного теста на D-димер у пациентов
с подозрением на тромбоэмболию: комментарий по
корреляцииоп тестов на D-димер. Коагуляция крови и
фибринолиз 14:313-317
13. Уолкер ДжБ, Несхейм ME (1999) Молекулярный вес,
распределение масс, организация цепи, а также структура
растворимых продуктов расщепления фибрина,
высвобождающихся из сгустка фибрина после обработки
плазмином. Журнал по вопросам биологической химии
274:5201-5212